特拉匹韦中间体的合成_王玉琴.pdf

《特拉匹韦中间体的合成_王玉琴.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、第43卷第6期精细化工中间体Vol.43No.62013年12月FINECHEMICALINTERMEDIATESDecember2013!!!!!!!!!!!!!医药及中间体!!!!!!!!!!!!!特拉匹韦中间体的合成王玉琴（常州吉恩化工有限公司，江苏常州213127）摘要：L-环己基甘氨酸甲酯与吡嗪-2-甲酰氯进行酰胺化反应后水解成（2S）-2-环己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酸，再与L-叔亮氨酸甲酯缩合，最后经水解得到特拉匹韦关键中间体（2S）-2-环己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3

2、-甲基-L-缬氨酸，总收率68.3%。关键词：（2S）-2-环己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸；特拉匹韦；中间体；合成中图分类号：O624.5文献标志码：A文章编号：1009-9212（2013）06-0033-04SynthesisofanIntermediateofTelaprevirWANGYu-qin（GenChem（Changzhou）Co.，Ltd.，Changzhou213127，China）Abstract：（S）-2-（（S）-2-Cyclohexyl-2-

3、［（pyrazine-2-carbonyl）-amino］-acetylamino）-3，3-dimethyl-butyricacid，thekeyintermediateforTelaprevir，wassynthesizedfromL-cyclohexylglycinemethylesterbyreactionwith2-pyrazinecarbonylchloride，followedbyhydrolysis，condensationwithL-tert-leucinemethylester，

4、andhydrolysisoftheester.Theoverallyieldofthetargetproductwas68.3%.Keywords：（S）-2-（（S）-2-cyclohexyl-2-［（pyrazine-2-carbonyl）-amino］-acetylamino）-3，3-dimethyl-butyricacid；Telaprevir；intermediate；synthesis1前言丙型肝炎（HCV）是由丙型肝炎病毒引起的一种世界性疾病，是死亡率全球第十、中国第五的传染病，主

5、要通过血液、针刺、吸毒、性接触、母婴等途径传染。2011年9月21日，欧盟批准由Janssen制药公司与Vertex制药和MitsubishiTanabe制药联合开发的丙肝治疗新药特拉匹韦（Telaprevir）上市。（2S）-2-环己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3-特拉匹韦是蛋白酶抑制剂，和PEG化的干扰素α甲基-L-缬氨酸是合成特拉匹韦的重要中间体（1）。以及利巴韦林联合使用，用于治疗基因1型慢性丙它的英文名：（S）-2-（（S）-2-Cyclohexyl-2-［（Pyrazine-肝。欧

6、盟药物管理局称“特拉匹韦与PEG化的干2-Carbonyl）-Amino］-Acetylamino）-3，3-Dimethyl-扰素α以及利巴韦林联合使用可以显著提高丙肝ButyricAcid，CAS：［402958-96-7］，分子式：患者的治愈率，并且可以缩短治疗疗程。”研究表C19H28N4O4，分子量：376.45，白色固体，结构式明，特拉匹韦可以有效提高丙肝治疗的效率，疗程如下。［1］可由标准的48周缩减至24周。作者简介：王玉琴（1967-），女，江苏常州人，高级工程师，硕士，从事生产管

7、理技术研发工作。收稿日期：2013-11-1534精细化工中间体第43卷特拉匹韦中间体1较早是由EliLilly公司合成，以氨基保护的L-环己基甘氨酸为起始原料，在缩合剂作用下与L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐反应得到氨基保护的L-环己基甘氨酰-L-叔亮氨酸甲酯，脱保2.2仪器与试剂［2-3］护后，再与吡嗪-2-羧酸缩合，最后醇解得1。仪器：1260型液相色谱仪（美国安捷伦公司）、［4］Znabet等从L-环己基甘氨酸甲酯出发，先Avance400型核磁共振仪德国Bruker公司）、与吡嗪-2-羧酸在缩合剂作

8、用下缩合，醇解后再与WZZ-3型自动旋光仪（上海精科仪器优先公司）。L-叔亮氨酸甲酯在缩合剂作用下缩合，经醇解后试剂：L-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐、L-叔亮得到1。氨酸甲酯均为自制；吡嗪-2-羧酸、草酰氯、1-乙［4］笔者参考文献，先将L-环己基甘氨酸甲酯基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDC盐盐酸盐（2）用三乙胺游离出酯3，与吡嗪-2-甲酰酸盐）、1-羟基苯并三氮唑（HOBT）、三乙胺、氯（5，由吡嗪-2-羧酸（4）与草酰氯反应而得）N，N-二甲基甲酰胺（D