埃索美拉唑钠的合成.pdf

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1、第26卷第4期化学研究与应用Vo1．26，No．420]4年4月ChemicalResearchandApplicationApr．，2014文章编号：1004．1656(2014)05-0591-05埃索美拉唑钠的合成余勇，李勤耕(重庆医科大学药学院，重庆400016)摘要：以不对称氧化反应合成埃索美拉唑钠，优化合成工艺路线。首先制备奥美拉唑硫醚，硫醚再氧化生成埃索美拉唑，最后与氢氧化钠反应制备埃索美拉唑钠。总收率达57．2％，目标化合物的结构经IR、HNMR和MS的确证。关键词：埃索美拉唑钠；奥

2、美拉唑硫醚；埃索美拉唑中图分类号：0621．34文献标志码：ASynthesisofsodiumesomeprazoleYUYong，LIQin—geng(CollegeofPharmacy，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)Abstract：Esomeprazolesodiumwassynthesizedthroughasymmetricoxidationreaction，andthesynthesisprocessroutewaso

3、pti—mized．Theufiprazdewaspreparedfirstly，whichthenoxidazedtoesomeprazole．Finally，theesomeprazolesodiumwaspeparedwhenesompeprazolereactedwithsodiumhydroxide．Theoverallyieldwas57．2％．ThestructuresoftargetcompoundswerecharacterizedbyIR，HNMRandMS．Keywords：s

4、odiumesomeprazole；ufiprazole；esomeprazole埃索美拉唑钠的商品名为耐信(Nexium)，是年销售收入达到82．36亿美元。该类药品近几年奥美拉唑的(．s)．型异构体。是全球首个治疗胃溃来呈稳步增长态势，随着立普妥药物专利的即将疡方面的手性质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑到期，产品耐信有望在同类药品的销量中跃居第。。一制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。2014年该药的0化合物专利到期，其临床疗效好，维持胃内pH>4经过文献调研，制备埃索美拉唑钠路线有两的时间更长，

5、抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，种，其中之一是包结拆分法(CN-01087739)，此方个体差异小，得到广大患者认可接受，因此在临床法不发生化学反应，仅通过分子间作用力形成，容处方用药中占有重要地位。虽然该原料药产品单易过柱，溶剂交换等方式达到分离的目的。但是，一的胶囊或者冻干粉针制剂剂量小，但是比奥美过柱方法限制了制备埃索美拉唑钠的产量。第二拉唑的抑酸疗效持续时间更久且用药量更低。种制备埃索美拉唑钠的方法就是通过不对称氧化2009年全球医药市场销售排在第三位的是原研公合成，再与氢氧化钠溶液成盐

6、制备。埃索美拉唑司阿斯利康公司生产的抗溃疡药埃索美拉唑，当钠的制备路线中，报道较多的是精制埃索美拉唑收稿日期：2013·12-18；修回日期：2014-01-25联系人简介：李勤耕(1955·)，男，教授，主要从事药物化学的研发。E-mail：liqingeng@vip．163．corn592化学研究与应用第26卷钠盐的常规方法，且精制方法中多使用混合溶剂法，先制备埃索美拉唑钾盐，利用钾盐较差的有机精制埃索美拉唑钠，但普遍收率较低大部分精制溶解性，提高收率，除去少量(R)一型异构体及其他钠盐的收率明

7、显比本工艺精制埃索美拉唑游离碱氧化特殊杂质。目前埃索美拉唑钠的制备路线如的收率低。本文改进了埃索美拉唑钠的制备方图1。∞HCLHC。量3H。K’·●————～EsomeprazdeiNaOH精制∞埃索美拉唑钠粗品———、、‘Na图1总合成图解Fig．1Totalsynthesisofsodiumesomeprazole现目前为止，以不对称氧化合成制备埃索美ee值明显降低，达不到选择性氧化成(5)．型异构拉唑钠的方法是主要的工业化生产路线，所选用体的目的。利用选择性氧化产物埃索美拉唑游离的不对称氧化剂

8、是本工艺的关键点之一，将选择碱粗品制备成埃索美拉唑钠，然后选用各种混合性氧化剂过氧化枯烯(CHP)更换成双氧水，间氯溶剂精制埃索美拉唑钠是目前报道较多的常规合过氧苯甲酸(m．CPBA)，过氧化钠等，其反应液的成方法，具体路线如图2所示。。csH选择氧化ON———————————■--∞—NaFig．2Conventionalroute如果将制备得到的埃索美拉唑游离碱的粗品剂甲醇和异丙醚再精制，发现收率也不高，同时工直接用于制备出埃索美拉唑钠，按照本工艺方法，艺不稳定，