多巴胺第三受体蛋白三维结构及其活性位点氨基酸残基.pdf

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1、物理化学学~E(wuliHuaxueXuebao)2432ActaP矗．一Chim．Sin．2011，27(10)，2432-2446October【Article】Ⅵnnr．whxb．pku．edu．ci1多巴胺第三受体蛋白三维结构及其活性位点氨基酸残基金毅’王悦’卞富永’史强葛茂发王树。张兴康徐四川，(云南大学化学科学与工程学院，自然资源药物化学教育部重点实验室，昆明650091；中国科学院化学研究所，北京分子科学国家实验室，分子动态与稳态结构国家重点实验室，北京1O0190；中国科学院化学研究所有机固体重点实验室，北京100190)摘要：基于牛视紫红质模

2、板蛋白，同源模建多巴胺第三受体(DR)蛋白三维结构，在1．棕榈酰一2．油酰-卵磷脂(POPC)膜．水模型环境，开展300ns分子动力学模拟提炼优化其结构，取得稳定的D。R蛋白三维结构(2B08．D。R)．在该蛋白基础上，采用MP2／6．31G(d，p)方法，计算多巴胺(Dop)与氨基酸残基相互作用的结合能，确定五个残基(Asp117、Ser208、His272、Phe269和Thr276)为活性位点．五个活性位点残基分别位于DR蛋白跨膜螺旋区TM3、TM5和TM6，组成活性空腔结构．多巴胺分子以其苯基平面与TM2一TM7包围的圆柱体空腔平行和非共价键结合方式保

3、留在D。R蛋白中，与D。R蛋白结合能Eb为-97．8kJ·mol～．基于3PBLD。R突变体晶体结构，构建了另外一个含有多巴胺分子的D。R蛋白结构(Dop．3PBL．D。R)，确定在该蛋白结构中，多巴胺的活性位点氨基酸是Asp83、His272、Phe269、Phe268和Trp265．在该蛋白结构中，多巴胺分子同样以其苯基平面与TM2一TM7包围的圆柱体空腔平行和非共价键方式结合，与该蛋白相互作用的结合能是一80．5kJ·mol～．关键词：从头计算：D。R：3PBL；活性位点：分子动力学模拟：同源模建中图分类号：O641Three—DimensionalSt

4、ructureofDopamine3-SubtypeReceptorwiththeActiveSiteResiduesfortheBindingofDopamineJINYi’WANGYue’BIANFu-YongSHlQiangGEMao。Fa＼／＼『ANGShu。ZHANGXing．KangXUSi—Chuan，，(KeyLaboratoryofEducationMinistryforMedicinalChemistryofNaturalResource,CollegeofChemicalScienceandTechnology,YunnanUnivers

5、ity,Kunming650091，PR．China；StateKeyLaboratoryforStructuralChemistryofUnstableandStableSpecies，BeijingNationalLaboratoryfo，MolecularScience，InstituteofChemistry,ChineseAcademyofSciences，Beoing10019~R．China；CASKeyLaboratoryofOrganicSolids，InstituteofChemistry,ChineseAcademyofSciences，

6、Beij'ing100190,R．China)Abstract：Thedopamine3-subtypereceptor(D3R)isapromisingtherapeutictargetforfhedevelopmentofROWdrugs．Usingrhodopsinasatemplateprotein，wereporthomologymodelingofacompleteD3Rstructureincludingdopamine(Dop)inanenvironmentofa1-palmitoyl一2-oleoylsn-glycero一3-phospha-

7、tidyl—choline(POPC)explicitlipidbilayerandwater．A300nsmoleculardynamics(MD)simu}ationwasperformedtoobtainastablethree-dimensionalstructureforD3R(2B08．D3R1basedonfiveresidues(Asp117，His272，Phe269，Ser208，andThr276)，andthesewerevalidatedasactivesitesforthebindingofdopaminetotheD3Rprote

8、inbythebindingenerg