华法林治疗指南.ppt

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1、华法林治疗指南肖宏一、药理学华法林药理学比较复杂,治疗窗很窄,即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受,如何正确使用华法林,合理监测调整剂量,已成为困扰临床医生的难题。也是欧美临床药师的工作重点。作用机制肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白,羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA),通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的

2、还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的(图2)。作用机制与此同时,肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白,因此理论上华法林有致凝的可能性,但在多数情况下,华法林抗凝的作用占优势。华法林的药化结构临床上最常用的香豆素类抗凝药物,为两种光学同分异构体R型和S型的消旋体(racemic)混合物,其中S异构体的抗凝作用比R异构体更强5倍。令人惊奇

3、的华法林对映体间的相互作用Kunze研究表明,在人体肝脏微粒体中R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢,相反,S-体是R-体的弱抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响,但若它能抑制R-华法林的清除,则会连锁反应似地对S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响。例如,西咪替丁抑制R-华法林的清除,而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。然而非活性体R-体的累积不会导致华法林药理活性的增强,这个奇怪的现象可用上述连锁反应

4、似地R-体抑制S-体羟化的机制来解释药代动力学胃肠道吸收快,生物利用度高,健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。华法林半衰期为36-42小时,与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,在肝脏中储积。华法林在肝脏蓄积,几乎完全通过肝脏代谢清除,但两种异构体的代谢途径不同,华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。影响药效的因素——遗传因素(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P4502C

5、9的基因变异,单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低,并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关;(2)有个体存在遗传上的华法林抵抗,需要比平均高5~20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果,这些个体华法林受体的亲和性发生改变,需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果;(3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降,而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%~3%,而其他VK依赖性凝血因子降低到正常的30%~40%,已经报道了因子IX肽原

6、编码区两个不同的错义突变,在人群的出现率约为不到1.5%,表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。IdentificationofthegeneforvitaminKepoxidereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,UniversityofNorthCarolinaatChapelHill,ChapelH

7、ill,NorthCarolina27599,USA2Dharmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026,USAVitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimatedtopreventtwentystrokesperinduc

8、edbleedingepisode1,warfarinisunder-usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosageandthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apositionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwa

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