氘代阿戈美拉汀的合成.pdf

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1、2015年1月化学研究44第26卷第1期CHEMICALRESEARCHhttp：／／hxya．cbpt．cnki．net氘代阿戈美拉汀的合成梁大伟h，王悦秋，章斌，王艳艳(1．雅安职业技术学院药学检验系，四川雅安625000；2．江苏联合职业技术学院连云港中医药分院中医药系，江苏连云港222007)摘要：以苯酚为原料，氘代碘甲烷与氘代醋酸酐为氘代试剂．经过氘代甲基化、傅克酰基化、克脑文盖尔缩合、芳构化、还原及氘代乙酰化反应得到氘代标记的阿戈美拉汀(1)．该合成路线简洁，原料易得、反应条件易于控制，总收率为15．2，化学纯度为99．97，氘代丰度大于98．目标化合物结构经质谱、核

2、磁共振等表征确定可用于其药代动力学研究．关键词：氘代标记；阿戈美拉汀；合成中图分类号：O621．35文献标志码：A文章编号：1O08—1011(2015)01—0044—05Synthesisofdeuterium-IlabeledagomelatineLIANGDawei¨，WANGYueqiu，ZHANGBin，WANGYanyan(1．DepartmentofPharmacy＆Laboratory，Ya"anVacationalCollege，Ya'an625000，Sichuan，China；2．DepartmentofTraditionalChineseMedicine

3、，LianyungangTCMBranchofJiangsuUnionTechnicalInstituteLianyungang222007，Jiangsu，China)Abstract：Agomelatine—d6(1)wassynthesizedfromphenolviadeuteratedmethylation，Friedel—craftsacylation，Knoevenagelcondensation，aromatization，reductionanddeuteratedacetyla—tion．Deuteriummethyliodideandaceticanhydr

4、idewereusedaslabelingreagents．Thesyn-theticmethodwassimpleandefficient，andallstartingmaterialsusedinthisstudywerecorn—merciallyavailable．Thetotalyieldwas15．29／6，andthestructureofthetargetcompoundwasconfirmedbyMSandNMR．Itschemicalpuritywas99．97andisotopicenrichmentexceeded98．Itcanbeusedasanint

5、ernalstandardforpharmacologicalstudies．Keywords：deuteriumlabeled；agomelatine；synthesis阿戈美拉汀，化学名称为N—E2一(7一甲氧基一1一萘叶皮质的5-HT受体，校正昼夜节律，使节律重建，基)乙基]乙酰胺，是法国Servier公司研发的第一个表现出抗抑郁作用[1]．临床评价发现其对重度抑郁褪黑激素类抗抑郁药，于2009年2月19日经EMA症(MDD)的疗效显著(25～50mg)，但与安慰剂(EuropeanMedicinesAgency)批准于欧盟上市，用相比未见差异_2]．于治疗重度抑郁症，疗效

6、明显，并能有效改善睡眠参稳定同位素由于无放射性，物性相对稳定，将其数和保持性功能．药理研究表明阿戈美拉汀直接参标记到药物中，可运用气质联用(GC—MS)或液质与调节位于下丘脑的视交叉上核(SCN)的活动，联用(LC-MS)进行检测，具有较高的灵敏性]．近激动褪黑激素MT和MT。受体，同时拮抗位于额年来，稳定同位素标记药物被广泛的应用于药代动力学的研究中，为了进一步开展对阿戈美拉汀的药收稿日期：2014—08—17．代动力学研究，本文作者拟合成稳定同位素氘标记作者简介：梁大伟(1985一)，男，博士生，研究方向为药物及药物中的阿戈美拉汀(1)．间体的合成，通讯联系人，E—mail：

7、ldawei@yahoo．corn．阿戈美拉汀的合成方法较多：1)以7一甲氧基一1一DOI：10．14002／j．hxya．2015．01．009i化学研究。2O15，26(1)：44—48第1期梁大伟等：氘代阿戈美拉汀的合成45四氢萘酮为原料，由于已经存在基本母核，只需在其下与硝基甲烷缩合延长碳链，最后经过还原、乙酰化羰基位引入氨基侧链，如采用雷福尔马茨基反应策反应得到目标化合物l_】。。；6)以萘酚为原料，通过略；2)以2-(7-甲氧基萘-1-基)乙醇为原料，采傅克酰基化、维