沙坦联苯合成方法的研究.pdf

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1、沙坦联苯合成方法的研究陈祖贵(国家人造板及林化工产品质量监督检验中心福建三明365000)摘要：在国内，随着沙坦类药物的不断批准上市，沙坦联苯的液洗涤至中性，水蒸汽蒸馏浓缩有机溶液，得浅黄色固体，用适量需求量在不断迅速增长，从2004年开始将进入快速增长期，而目石油醚洗涤(约40ml)，析出白色固体，真空干燥，得白色粉末前国内沙坦联苯的生产工艺较为落后，成本相对较高，因此对于38.5g，得率为70.7%。介入医药中间体的后来者来说，寻找以一个新的、具有技术优势及成本低的沙坦联苯生产工艺，是迅速占领市场的关键。笔者用对氯甲苯为原料，通过“一锅煮”获得70%得率的对甲苯硼酸，在

2、催化剂M作用下，使联苯的偶合得率稳定在83%，联苯合成的总得率约为60%。关健词：对甲硼酸；联苯偶合；4-甲基-2-氰基联苯3.联苯的合成:1.5g催化剂1，1.0g催化剂2，55g催化助沙坦类(sartans)化合物是一类近年来发展很快的新型抗高剂和13.6g对甲苯硼酸加入至500ml的三颈烧瓶中，通干燥氮血压药物，该类药物均为血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂，通过气，加入含13.8g邻氯苯腈(工业品，98%)的200ml甲苯溶液，加抑制由ATⅡ所引起的血管收缩和血压升高作用而达到降压目热回流3-5h，待气相色谱检测得邻氯苯腈转化率大于92%后停的。止反应，加入适量水，分

3、出油层，水层用甲苯萃取两次，合并有机大多数沙坦类药物都是以2-氰基-4′-甲基联苯(邻-甲层，并用水洗两次.加热蒸馏回收甲苯溶剂后，得浅黄色固体，用苯基苯腈，o-tolylbenzonitile，商品名：沙坦联苯，95%乙醇(约80g)重结晶，得纯度达99%的4-甲基-2’-氰基联Sartanbiphenyl)作为其关键的中间体，所以对沙坦联苯合成方法苯16g，得率为82.9%。的研究一直受到人们的重视。一、现阶段4-甲基-2’-氰基联苯合成路线的特点分析现阶段4-甲基-2’-氰基联苯合成路线有五种：（1）经过“重氮盐”偶合，该线路以对甲苯胺为起始原料，经重氮化后与苯以上工

4、艺路线的难点在于：（2）步的格氏试剂反应的控制和甲腈偶合，合成目标产物，得率在25%-30%。(2)通过“金属钠”产品的选择性，以及（3）步催化剂的选择、转化率的提高问题。我进行偶合:该路线以对氯甲苯为起始原料，通过与金属钠反应，形们通过数百次的试验，筛选出了比较好的工艺路线，并通过优化，成对甲基苯钠，然后与邻氯苯腈进行偶合，得率在30-40%，该路得到纯度达99%的4-甲基-2’-氰基联苯16g，达到国内领先线主要由于目标产物的得率较低，而且在产品中混有大量其他联水平。苯类副产物，给产品的分离和提纯带来很多不利因素。(3)以溴卤三、新技术路线的特点分析烃为原料，一步偶合:

5、该方法以对溴甲苯和邻溴苯腈为起始原料，1.自己生产硼酸三丁酯作为反应原料，为降低整个合成成通过特殊催化剂，一步偶合成目标产物，得率较高(60-80%)，但该本奠定了重要基础。方法所使用的原料成本太高，因此该线路至少在目前尚没有生产2.通常对甲苯硼酸的合成需两步反应，而在此技术中，只需价值。(4)以氯代烃为原料，通过格氏试剂偶合:这种方法由于路一步反应，提高了生产效率。线短，得率高，在合成上非常有吸引力，但溴代烃的成本太高。该3.在简化合成路线同时，通过筛选出高效催化剂，将对甲苯路线以成本较低的氯代烃为原料，通过格氏试剂活化氯，达到快硼酸的合成得率由通常的60%提高至70%，

6、并保持稳定。速偶合的效果。(5)通过硼酸中间产物进行偶合:该合成方案对甲4.筛选出了有效催化剂，使联苯的偶合得率稳定在83%。苯硼酸与邻氯苯腈的偶合得率可高达80-90%，而且产品的分离5.联苯合成的总得率约为60%。和提纯也较为方便，是一条比较理想的合成路线。总结二、新的合成路线实验用对氯甲苯为原料，通过“一锅煮”获得70%得率的对甲苯硼传统的五种合成路线都存在着一定的弊端，都不是特别的理酸是一项非常先进合成工艺，目前国内外尚没有类似方法的报想。笔者通过对国内外有关文献的调查，提出了新的工艺路线：道，是一项具有自主知识产权的技术。而且我们的4-甲基-2’-1.硼酸三丁酯的

7、合成：在一个带有分水器的1000ml圆底瓶氰基联苯的合成总得率在60%，是目前国内外报道中得率最高中，加入186克（3mol）的硼酸和777克（10.5mol）的正丁醇，加的。其技术优势非常明显，而且通过成本核算可知，该工艺在工业入沸石，将混合物加热回流，直到不再有水份蒸出为止（约需化生产上也具有很强的成本优势，因此将该技术应用至实际工业8h）。蒸馏反应液，收集沸点220～230oC的产物，得625g目标产生产，具有很强的市场竞争能力，开发前景良好。物，产率大于90.0％。其中可回收正丁醇90g。2.对甲苯硼酸的制