环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计.pdf

《环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第24卷第9期化学研究与应用Vo1．24。No．92012年9月ChemicalResearchandApplicationSep．，2012文章编号：1004—1656(2012)09．1376。13环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计吕娟，梅虎，孙，谢江安，潘显超，张亚兰2，王青2(1．生物流变科学与技术教育部重点实验室，重庆大学，重庆400044)2．重庆大学生物工程学院，重庆400044)摘要：针对56个环氧酮肽衍生物，分别采用比较分子场分析(comparativem

2、olecularfieldanalysis，CoMFA)、比较分子相似性形状指数分析(comparativemoleeularsimilarityindicesanalysis，CoMSIA)、TopomerCoMFA、Holo—gramQSAR(HQSAR)以及基于一维和二维描述符的支持向量机(supportvectormachine，SVM)方法进行了细致的构效关系研究。研究显示：通过引入一维和二维描述符的SVM建模方法，避免了柔性分子在三维构效关系研究中的构象选择和叠合难题，亦可有效避免过拟

3、合现象的发生。所建最优SVM模型的决定系数R、均方根误差(RMS)、交互验证系数Q和外部预测2。分别为0．681，0．436，0．572和0．641。分析结果显示：电性、拓扑特征、疏水性和分子体积是影响环氧酮肽蛋白酶体抑制活性的主要因素。在此基础上，以活性最高样本分子(CID：42638286的)为模板，基于相似性评价方法对其侧链进行设计，结合Lipinski“5规则”类药性筛选，共得到12个新颖目标分子，且预测活性均达到纳摩尔水平。关键词：蛋白酶体抑制剂；环氧酮肽；SVM；HQSAR；分子设计中

4、图分类号：0641文献标识码：AStructure-activityrelationshipsandmoleculardesignofepoxyketonepeptideproteasomeinhibitorsLVJuan，MEIHu，，XIEJiang—an，PANXian—chao，ZHANGYa-lan，WANGQing(1．KeylaboratoryofBiorheologicalScienceandTechnologyofMimstryofEducation，ChongqingUnive

5、rsity，Chongqing40O044，China；2．CollegeofBioengineering，ChongqingUniversity，Chongqing400044，China)Abstract：Asoralproteasomeinhibitors，epoxyketonepeptideinhibitorsshoweds~onginhibitoryactivitiesandspecificitiesagainstproteasome．andhadbecomeoneofthehotspo

6、tsinanti—cancerdrugresearchrecently．Inthispaper，thecomparativemolecularfieldanalysis(CoMFA)，comparativemolecularsimilarityindicesanalysis(CoMSIA)，topomerCoMFA，thehologramQSAR(HQSAR)andSVM．hased2．DQSARmethodwereusedtoexploretherelationshipsbetweenstruc

7、turesandactivitiesof56epoxyketonepep—tideinhibitors．Theresu1tsshowedthatthebestmodelwasderivedfromSVM—based2-DQSARmethod，whichavoidedconformera—lignmentsandoverfittingproblems．Thecoefficientsofdetermination(R)，rootmeansquares(RMS)，cross-validateddeter

8、minationcoefficients(Q)anddeterminationcoefficientsofexternalprediction(尺d)ofthebestSVMmodelare0．681，0．436，0．572，and0．641．respectively．Theresultsshowedthattheelectricalproperties，topologicalproperties，molecularvolumesandhydrophobicities收稿日期：20