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1、盐酸美金刚的杂质合成何志锋郑仁兵（常州制药厂有限公司江苏常州213018丁菊(常州金远药业制造有限公司江苏常州213200）摘要：以1,3-二甲基金刚烷为起始原料经Ritter反应、氧化1.28-1.25(m,2H),1.19-1.10(m,2H),0.83(s,6H)。羟基化、水解、成盐四步反应制得盐酸美金刚杂质，该合成方法反（2）化合物D2的合成应条件温和、原料易得、操作简单、实用性较强。在100ml的三口烧瓶中一次投入化合物D1(2.0g)，用冰关键词：盐酸美金刚；杂质；合成水浴将温度降至0oC，在氮气保护下加入发烟硫酸(30ml),温度盐
2、酸美金刚(MemantineHydrochloride)，化学名为3,5-保持在0oC，搅拌反应1小时。将反应液慢慢倒入100g的冰水二甲基三环[3.3.1.1]癸-1-胺盐酸盐，由德国Merz公司研发，中，并用乙酸乙酯萃取(100ml*4)。合并有机相，经饱和食盐水1982年首次在德国上市，临床主要用于治疗帕金森病[1]。本品是(100ml)和水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，重结晶一种电压依赖、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-门冬得到白色固体化合物D2(0.7g)。纯度97.4%,收率34%。1H氨酸(NMDA)受体拮抗
3、剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致NMR(400MHz,DMSO-d6):7.30(brs,1H),4.37(brs,的神经元损伤。盐酸美金刚不仅对轻度阿尔兹海默病(AD)有效，1H),1.72(s,3H,),1.65(s,2H),1.47(s,4H),1.24-1.14且能改善重度AD的临床症状，与乙酰胆碱酶抑制剂合用可显著(m,4H),0.99(s,2H),0.82(s,6H)。增加疗效。美国FDA于2003年10月份批准其作为治疗重度（3）化合物D3合成AD[2]的药物，有关工艺杂质的报道甚少。本文主要针对经Ritter在25ml的单口烧
4、瓶中投入化合物D2(0.7g)和反应合成盐酸美金刚工艺中，由于大量使用了浓硫酸而产生的杂PEG-40010ml，加热至130℃，不停搅拌，再加入NaOH(2.0质D。目前，国际通行的方法是对杂质进行杂质对照品分析验证，g)，温度保持在130℃反应8小时。冷却至室温，加入冰水10g，因此开展盐酸美金刚中杂质的合成研究具有重要意义。用乙酸乙酯萃取(20ml*4)，合并有机相，经饱和食盐水(100ml)杂质D的合成路线报道较少，我们参考文献[3,4]，以1，3-二和水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，重结晶得到白甲基金刚烷为起始原料经Ri
5、tter反应、氧化羟基化、水解、成盐四色固体化合物D3(0.5g)。纯度98.1%，收率87.4%。1HNMR步反应制得盐酸美金刚杂质D，合成路线见图1。(400MHz,DMSO-d6):8.12(brs,2H),4.72(brs,1H),1.58(s,2H),1.40-1.31(m,4H),1.23(s,4H),1.08-0.99(m,2H),0.88(s,6H)。（4）杂质D的合成在50ml的三口烧瓶中，加入化合物D3(1.2g)和二氯甲烷(3ml)，用冰水浴将反应体系降至10℃左右，缓慢滴加35%氯化氢异丙醇溶液(5ml)。滴完后，将反应体
6、系升至室温过夜。反应完毕，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯(5ml*2)洗涤，真空干燥得到灰色固体杂质D(0.38g)。纯度98.6%，收率30%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.22(s,3H),4.72(brs,1H),1.57(s,2H),1.39-1.31(m,4H),1.21(s,4H),1.03-0.96(m,2H),0.86(s,6H)。一、实验MSm/z:231.1。1.主要仪器与试剂二、结果与讨论Agilent7890A气相色谱仪；BrukerDRX400核磁共振仪；1.本研究以1，3-二甲基金刚烷为初始原料，经Ritte
7、r反Agilent5973N质谱仪（EIS源，70ev）；DF-101D即热式恒温加热应、氧化羟基化、水解、成盐四步反应合成盐酸美金刚工艺杂质磁力搅拌器；ZKF-040真空干燥箱（上海实验仪器有限公司）；D。本路线突出之处在于水解时选择了PEG-400为溶剂，在R-201型旋转蒸发仪；SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵（巩义市英130oC就能够完全水解，产率良好，能耗降低。峪予华仪器厂）。2.本合成路线原料试剂易得，中间体基本为固体，易于控制浓硫酸、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、PEG-400、氯化氢异丙醇和分离纯化，对于合成杂质来讲是较为有利的，各步
8、反应也较为均为工业品，其他试剂均为化学纯或者分析纯，发烟硫酸、叔丁醇简单。为国药试剂公司提供。2.合成方法结论（1）化合物D1的合成本文
