米格列醇的合成.pdf

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1、第26卷第7期化学研究与应用Vo1．26，No．72014年7月ChemicalResearchandApplicationJuly，2014文章编号：1004·1656(2014)07—1095-04米格列醇的合成张齐华，容元伟，高勇2，张喜全，顾红梅，李宝林(1．药用资源与天然药物化学教育部重点实验室，陕西师范大学化学化工学院，陕西西安710062；2．正大天晴药业集团股份有限公司，江苏南京210042)摘要：以2，3，4，6-0．四苄基．葡萄糖为原料，经还原，Swem氧化，双还原胺化，催化氢解脱苄基

2、得米格列醇，四步反应总收率为50％。该过程首次用乙醇胺直接与四苄基葡萄糖二羰基衍生物进行双还原胺化反应合成了米格列醇，是一条合成米格列醇的新路线。所得化合物的结构通过H-NMR13C—NMR和Ms进行确证。关键词：2，3，4，6-0．四苄基一D一葡萄糖；双还原胺化；四苄基米格列醇；米格列醇中图分类号：0629．11文献标志码：ASynthesisofmiglitolZHANGQi—hua，RONGYuan．wei’，GAOYong，ZHANGXi．quan。，GUHong—mei，LIBao—lin’(1

3、．KeyLaboratoryoftheMinistryofEducationforMedicinalResourcesandNaturalPharmaceuticalChemistry，SchoolofChemistryandChemicalEngineering，ShaanxiNormalUniversity，Xi’an710062，China；2．ChiaTaiTianqingPharmaceuticalGroupCo．，Ltd，Nanjing210042，China)Abstract：Miglito

4、lweresynthesizedfrom2，3，4，6-te~a—O—benzyl-glucopyranoseasastartingmaterialbyfour-stepreactionsinclu-dingreduction，swernoxidation，doublereductiveaminationandcatalyzedhydmgenolysiswithanoverallyieldof50％．Thismethodused2-aminoethanoltoreactwith1，5-diearbonyl

5、derivativeoftetrabenzylslucosedirectlyindoublereductiveamination．Thestruc-turesofsynthesizedcompoundswereidentifiedbyH．NMRand”C-NMRspectroscopyetc．Keywords：2，3，4，6-tetra—O-benzyl—glueopyranose；doublereduetiveamination；N-(2-hydroxy-ethy1)-2，3，4，6-tetra-O-b

6、enzyl-1-deoxynojirimycin；miglitol米格列醇(1，miglito1)化学名为(2R，3R，4R，后经分子内还原胺化得到米格列醇J。典型合5s)-2一羟甲基一1一(2一羟乙基)-3，4，5一哌啶三醇，它成路线如图1所示J。该方法是目前生产米格列是1-脱氧野尻霉素的衍生物，是一种强烈的一葡醇最普遍的方法，但是该方法存在微生物菌培养萄糖苷酶抑制剂，20世纪80年代初由拜耳制药公困难，循环利用不高，产物浓度低，产量小，产物不司开发的抗Ⅱ型糖尿病药物，并迅速成为治疗Ⅱ易分离等缺点。型糖

7、尿病首选药物¨引。米格列醇制备的另一类方法是化学合成法，目前，米格列醇的制备方法主要有两大类。现有化学合成法普遍存在反应步骤多，产率低，立一类是化学．生物转化一化学法，先经化学合成Ⅳ-体构型难以控制，分离提纯困难等缺点。其中较羟乙基葡萄糖胺中间体，然后经生物氧化转化，最有代表性的合成方法如图2所示【7J。收稿日期：2013—11-15；修回日期：2014-01—15基金项目：国家自然科学基金项目(No：21272144)资助联系人简介：李宝林(1959．)，男，教授，主要从事新药设计与药物合成．E．mai

8、l：baolinli@snnu．edLLca1096化学研究与应用第26卷0H,OHpHHO．~．．．-OHH巡一OH。HHo弋—oH．0HOH0H。H分子内还原胺化H。HO—’OHl图l米格列醇的化学一生物转化-化学法合成路线图Fig．1thechemical-biotransformation-·chemicalsynthesisrouteofmiglitolOBnHB。HBBnO~。H。，，一OBnHoB啪nO~OBnB