米拉贝隆的合成研究.pdf

《米拉贝隆的合成研究.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、第28卷第4期化学研究与应用Vo1．28，No．42016年4月ChemicalResearchandApplicationApr．，2016文章编号：1004—1656(2016)04-0521-04米拉贝隆的合成研究毛龙飞，苑李双，颜茗彦，穆开蕊，李伟(河南师范大学化学化工学院，化学制药及生物医用材料河南省工程实验室，河南新乡453007)摘要：对硝基苯乙腈分别经过硝基还原、腈基还原，再与(R)．氧化苯乙烯加成反应得到米拉贝隆的关键中间体(R)-2一((4-氨基苯乙基)氨基)-1一苯乙醇，(R)-2．((4一氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇在2．(7-偶氮苯

2、并三氮唑)一N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和Ⅳ，Ⅳ．二异丙基乙胺(DIEA)作用下与2一氨基噻唑4一乙酸缩合得到治疗膀胱过度活动症药物米拉贝隆，总收率为67％。关键词：对硝基苯乙腈；(尺)．氧化苯乙烯；米拉贝隆；合成中图分类号：0626．25文献标志码：ASynthesisofmirabegronMAOLDng—fei，YUANLi—shuang，YANMing—yan，MUKai—rui，LIWei(SchoolofChemistryandChemicalEngineering，HenanEngineeringLaboratoryofChem

3、icalPharmaceuticalandBiomedicalMaterials，Henannormaluniversity，Xinxiang453007，China)Abstract：Mirabegronwaspreparedinatotalyieldof67％from(R)一2一((4一nitrophenethy1)amino)-1·phenylethanolby4-amino—benzylcyanideundergoingnitroreduction，cyanogroupreductionandadditionreactionwith(R)-2一phen

4、yloxirane，followedbycon—densationwith2-(2-aminothiazol-4一y1)aceticacidinthepresenceofHATUandDIEA．Keywords：nitrophenylaeetonitrile；(R)一styreneoxide；mirabegron；synthesis米拉贝隆(1，mirabegron)，化学名为2一氨基一到11，其中一种方法采用2和(R)一扁桃酸(3)经Ⅳ一[4一[2一[[(2R)-2一羟基-2-苯基乙基]氨基]乙胺酯缩合反应得到(R)-2一羟基一Ⅳ-(4一硝基苯乙基]苯基]_

5、4一噻唑乙酰胺，系Astellas制药公司开基)_2．苯基乙酰胺(4)，4再经羰基还原得到发的第一个用于治疗膀胱过度活动症的B3肾上9_4．5；该方法原料价格低廉，但是所使用到的甲硼腺素受体激动剂类药物，2011年在日本首先上市，烷．四氢呋喃溶液(BH．THF)有恶臭，遇水反应剧2012年经美国FDA批准用于治疗成年人具有急烈并放出易燃气体，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动刺激，对操作人员和生态环境都不利，而且1，3一二症¨引。米拉贝隆产品质量高低关键在于其中间甲基．2一咪唑啉酮(DMI)不易回收套用，导致原料体(R)_2一(

6、(4一氨基苯乙基)氨基)一1-苯乙醇(11)和后处理成本增加，不利于工业化生产。另外一的制备。目前，l1的两种主要合成方法均以对硝种方法采用2与(尺)-氧化苯乙烯(5)直接反应得基苯乙胺(2)为原料，先得到中间体(尺)2一((4．硝到9l6；该方法不仅操作简单易行而且有效地缩短基苯乙基)氨基)一1．苯乙醇(9)，再经硝基还原得了反应路线，避免了危险及昂贵的BH．THF和收稿日期：2015~9-29；修回日期：2015。12-20基金项目：河南省产学研项目(122107000014)资助；新乡市重点科技攻关计划项目(ZG15005)资助联系人简介：李伟(1963

7、-)，男，教授，主要从事药物化学研究。E-mail：liweigq@163．com522化学研究与应用第28卷DMI的使用。但是，这两种路线重要的缺陷是9氨基苯乙胺(8)，8与(R)一氧化苯乙烯反应得到进行硝基还原氨基得到l1的过程中手性羟基容11，最后11与2一氨基噻唑4一乙酸胺酯在HATU和易脱去造成副产物1O的出现，该副产物在大生DIEA的作用下缩合得到1。本研究路线，不仅避产中很难除去。免了BH一THF和DMI的使用，而且有效规避9到本研究参考相关文献【8。，以对硝基苯乙腈11硝基还原氨基这条路线，杜绝了副产物1O的出(6)为原料，6在催化剂钯碳作用下

8、，与水合肼反现，并且该路线反应操作简单