细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)中间体的设计与合成.pdf

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1、第4O卷第6期当代化工Vo1．40．NO．62011年6月ContemporaryChemicalIndustryJune．20l1细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)中间体的设计与合成赵红梅，赵全，李铁英(1．东北制药集团供销有限公司，辽宁沈阳110023；2．国大天益堂医药连锁有限公司，辽宁沈阳110023)摘要：简述了细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂及其抑制剂的相关概念，详细介绍了细胞周期蛋白激酶的研究进展，重点研究了中间体2一溴一I一(4一吗啉苯基)乙酮的路线选择与合成。4一氟苯乙酮为起始原料，经过溴代反应合成2一溴一1一(4一吗啉苯基)乙酮。依据文献报道，比较不同的

2、合成路线，最终选择先溴代再脱溴的方法合成目标化合物。关键词：细胞周期；蛋白激酶；中间体；设计合成中图分类号：0657文献标识码：A文章编号：1671—0460(2011)06—0633—04DesignandSynthesisofIntermediateoftheCellCycleProteinKinaseInhibitors(CDKs)ZHA0Hong-mei，ZHA0Q．an。，LITie-ying2(1．TheNortheastPharmaceuticalGroupSalesCorporation，LiaoningShenyang110023，China；2．GuodaTian

3、yitangPharmacyChainCo．，Ltd．，LiaoningShenyang110023，China)Abstract：Thecyclin—dependentkinase(CDK4)inhibitorswereintroduced，researchprogressincyclinkinasewassummedup．Synthesisroutesofintermediate2．bromo一1一r4morpholinopheny1)一1一ethanonewasstudied．4一Fluoroacetophenonewasusedasrawmaterialtosynthesiz

4、e2-bromo一1一(4-morpholinopheny1)一1一ethanonebybrominationreaction．Basedonliteratures．differentsynthesisrouteswerecompared．Thebromination—debrominationsynthesisroutewasfinallychosentosynthesizetargetcompound．Keywords：Cellcycle；Proteinkinase；Intermediate；Designandsynthesis肿瘤是一种多基因相关疾病，人类恶性肿瘤的细胞周期调节

5、正控蛋白。细胞周期蛋白雎有种属特分子特征是细胞周期调节失控。引起细胞分化的缺异性与组织特异性。不同来源的细胞周期蛋白在结乏和细胞生长的失常，导致细胞无限增殖。肿瘤的构上差异很大，但都含有1个约100个氨基酸的同发生与多种癌基因和抑癌基因的失衡有关。几乎所源序列，称为细胞周期蛋白盒(eyclinbox)。靠此结构有癌基因、抑癌基因的功能效应，最终都会汇聚到域与CDK结合形成活性复合物(eyelin2CDK)。此区细胞周期上来。与细胞周期蛋白盒之间互相结合，形成活性复合物细胞周期指从细胞分裂结束开始，到下一次细[31oCKI有负性调控作用，它们共同构成了细胞周期胞分裂结束为止的过程。已发

6、现的与细胞周期调控调控的分子基础有关的分子可分为三大类：细胞周期蛋白feyelin)、细由于各种CDK在细胞周期中的水平变化不大，胞周期蛋白依赖性激酶(eyclindependentkinase，但激酶活性呈现周期性变化，是相应的周期蛋白集CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子feyelin聚和对CDK活化所致。如注射腺病毒表达的p21重dependentkinaseinhibitor，CKI)。这些分子的编码基组蛋白能显著抑制p53缺失肿瘤的生长。另一种因被称为细胞周期基因。其中，CDK是细胞周期调是CDKs化学抑制剂。近几年来，由于对晶体结构控网络的核心分子，周期蛋白对CDK具

7、有正性调控的了解允许人们进行分子模拟研究，设计开发高效、作用，CKI有负性调控作用，它们共同构成了细胞选择性CDKs化学抑制剂的研究取得了突破性进周期调控的分子基础n。展，可以说这类化合物每天都有新的成员在增加。1前言这里将着重介绍CDKs化学抑制剂。1．1CDK、CKI与细胞周期1．1．1Flavopiridol细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶均属CDKs的成功发现和克隆促使人们去设计新的收稿日期：2011-02—16作者简介：赵红梅(1976一)，