维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成.pdf

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1、第25卷第1O期化学研究与应用V01．25．No．102013年l0月ChemicalResearchandApplicationOct．，2013文章编号：1004—1656(2013)10．1422-04维格列汀中间体(S)一1一(2一氯乙酰基)吡咯烷一2一甲腈的合成陶铸，邓瑜，彭俊，陈英杰，王安民，胡湘南(重庆医科大学药学院，重庆400016)摘要：以一脯氨酸为原料，经氯乙酰化，二碳酸二叔丁酯催化氨化，三聚氯氰(TCT)脱水氰化，合成了(s)一1一(2一氯乙酰基)吡咯烷-2一甲腈。又考察了氨基

2、化和脱水这两步反应的影响因素，结果表明：以乙腈为溶剂，25％下，羧酸与催化剂毗啶摩尔比为1．75：1，氨基化反应产率最佳，在40~C时酰胺与TCT的摩尔比是2：1时酰胺脱水产率最佳。最后总收率为52．7％。关键词：维达列汀；(S)一1一(2-氯乙酰基)毗咯烷_2一甲腈；中间体；合成中图分类号：0626．1文献标志码：ASynthesisofvildagliptinintermediate(S)-1一(2-chloroacety1)pyrrolidine·-2--carbonitrileTAOZhu，

3、DENGYu，PENGJun，CHENGYing-jie，WANGAn—min，HUXiang—nan(SchoolofPharmacy，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016，China)Abstract：(S)一1一(2-ehloroaeety1)pyrrolidine-2一earbonitrilewassynthesizedfromL-prolineviasuccessivereactionswithchloro—aeetylchloride，am

4、moniatedbydi—tert—butyldiearbonatewithammoniumbicarbonateanddehydratedby2，4，6-trichloro一1，3，5-tria—zinc(TCT)．Somefactorsofaminationanddehydrationwerestudied，whichshowedthatthebestyieldofaminationwasobtainedat25~Cinaeetonitrile，with1．75：1ratioofcarboxyl

5、icacidtothepyfidine，andthebestyieldofdehydrationwasobtainedat4&C，with2：1ratioofamidetoTCT．Finally．theoverallyieldwas52．7％．Keywords：vildagliptin；(S)一1一(2-chloroacety1)pyrrolidine-2一earbonitrile；intermediate；synthesis由瑞士诺华公司研发的用于治疗Ⅱ型糖尿病见图1。(S)．1．(2一氯乙酰基)

6、吡咯烷-2．甲腈(图2的新型降糖药物维格列汀(Vildagliptir~)¨刮于化合物1)是合成维格列汀的重要中间体，目前文2007年经欧盟批准上市，它是一种竞争性、可逆献报道主要有以下几种方法合成。VillhauerEBf4性、选择性的DPP-4抑制剂。于2011年以商品名报道了以L-脯氨酰胺为原料，经N上氯乙酰化生“佳维乐”进人中国市场，随着其单独使用或者与成(5)一1．(2一氯乙酰基)一吡咯烷_2-甲酰胺，再经三二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降糖氟乙酐(TFAA)脱水生成1，该方法使用

7、的原料一作用J，而且安全、不良反应少，市场需求越来越脯氨酰胺和脱水剂TFAA价格较贵，生产成本较大。高。Santosh等以．脯氨酸为原料，经N上氯乙维格列汀的化学名是(2S)．】．{[(3．羟基．1一金酰化生成(S)一1．(2-氯乙酰基)吡咯烷-2一甲酸，再刚烷基)氨基]乙酰基}_2．氰基吡咯烷其化学结构经Ⅳ，Ⅳ．二环己基碳二亚胺(DCC)与碳酸氢铵反收稿日期：2013-03-20；修回日期：2013-05-26基金项目：重庆市自然科学基金项目(2006BB5286)资助；重庆医科大学大学生科学研究

8、与创新实验项目(201224)资助联系人简介：胡湘南(1962一)，男，教授，主要从事药物化学研究工作。E-mail~．huxiangnan62@163．corn第1O期陶铸，等：维格列汀中间体(S)一1一(2一氯乙酰基)吡咯烷_2一甲腈的合成1423应生成(

9、s)一1一(2一氯乙酰基)-吡咯烷-2一甲酰胺，最的影响因素，得到最佳的反应条件，使总产率达到后再经TFAA脱水生成1，该方法总收率约34％，52．7％。但是DCC反应不稳定，收率较低，后处理比较复杂，同时也使