芬戈莫德的合成工艺进展.pdf

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1、工艺管理芬戈莫德的合成工艺进展刘魏（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室,河北石家庄050015）摘要：芬戈莫德为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，成为首个被料，通过与溴丙酰溴进行傅克酰化反应后，再通过硝化反应，还FDA批准可经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症，原反应，以及同甲醛缩合等步骤得到氨基丙二醇结构。该方法本文就其合成方法进行综述，为医药开发提供参考。共六步反应，生产周期较短，总收率40%~50%。收率较高，但是关键词：芬戈莫德；合成；氨基丙二醇；fingolimod

2、中间体经常以过柱子进行精制操作，不适合工艺化生产。芬戈莫德（1，fingolimod）最早由京都大学药理学教授藤田哲郎在冬虫夏草中提取的天氨基酸结构，经过结构修饰成下面的分子结构：芬戈莫德，fingolimod,1图1其化学名为2－氨基－2－［2－(4－正辛基苯基)乙图2基］－1，3－丙二醇盐酸盐，最初该化合物被作为免疫抑制剂缩写注释：TES:三乙基硅烷THF:四氢呋喃来研究，但发现其对移植病人的免疫抑制效果没有超过现有药柯潇等[6]CN103804123以三溴苯基丙烷为原料，与辛酰氯物，后发现对多发性硬化症有强大的效果，该药由诺华公司研进行傅克酰化反应后，再通过还原反

3、应，硝基取代、与甲醛缩制开发，2010年9月，美国FDA批准使用芬戈莫德作为复发型合、还原成盐步骤得到芬戈莫德，如图3。最少只需要4步反多发性硬化症的一线用药，成为首个获批该疾病的口服药物，应，简化了操作，提高了产品收率，总收率可达31%，而且终产商品名Gilenya。后该药又陆续获准在美国、欧洲、澳大利亚等品纯度可达99.8%以上，工艺可重复性好，易于工业化大生产，国家上市。如图3有关芬戈莫徳的合成，文献报道了多种不同的合成路线，主要分为两类：一类是通过乙酰氨基丙二酸二乙酯进行氨基丙二醇的构建，一类是通过硝基取代，再与甲醛聚合后还原构建氨基丙二醇结构。1通过乙酰丙二酸

4、二乙酯进行构建[1]最早的文献报道路线以乙酸苯乙酯为原料，先通过傅克反应构建辛基取代基，再将苯环另一侧的酯基转化为活性较强图3的碘基取代基，通过和乙酰氨基丙二酸二乙酯反应构建出氨基3结语丙二醇结构，由于反应步骤长，收率只有约4%，人们在此基础上进行了一系列的改进。综上所述，文献6报道的路线以三溴苯基丙烷为原料，与辛刘剑峰等[2]以2-苯乙醇和溴化钠为起始原料，经取代、酰酰氯进行傅克酰化反应后，再通过还原反应，硝基取代、与甲醛化、缩合等反应制得芬戈莫德。改进后的工艺路线使用价格较缩合、还原成盐步骤得到芬戈莫德，步骤短，更适宜进行工业化为便宜的试剂，降低了成本;避免了苛刻的

5、生产条件，更利于环大生产。保，提高了总收率，为26.9%，但步骤仍比较长。参考文献：[3]汪迅等用氯代替换碘代，不使用比较昂贵的TFA/三乙基[1]Fujitaetal.2-amino-1,3-propanediolcompoundandim⁃硅烷，而使用钯碳进行还原反应，而且中间体不需要进行精制munosuppressant:US,5604229[P].1997-02-18.处理，即可进行下一步反应，有利于工业化生产。[2]刘剑峰,苏鹏等.芬戈莫德的合成.药学研究201433(12):[4]熊开文等又对此路线进行改进后，反应过程有6步反应，739-741.以正辛苯与氯

6、乙酰氯为起始原料，经傅克酰基化、偶联、酮羰基[3]汪迅.一种制备芬戈莫德的方法:中国,103922943还原、酯基还原、酰胺水解及成盐酸盐等步骤制备盐酸芬戈莫[P].2014-04-18.德，如图2。此路线反应步骤简洁，各步后处理简单，可进行下[4]熊开文.一种芬戈莫德的制备方法及其制备中间体:中一步反应，环境友好。总反应为六步反应，缩短了生产周期，但国，104529734[p].2014-11-29.总收率只有约5.64%。[5]姚雷.一种盐酸芬戈莫德的新合成方法:中国,1042921152通过硝基取代甲醛缩合后还原进行构建[P].2013-07-19.以上都是在原专

7、利的基础上进行改进，还有一些文献报道[6]柯潇.一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体:中国，[5]重新构建氨基丙二醇结构。如姚雷等此路线以辛基苯为原103804123A[p].2012-11-14.1152016年7月