贝前列素钠缓释片处方工艺研究.pdf

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3、#§j“尊飘·挹·’，+。}t一冉g=j二i一贝前列素钠缓释片处方工艺研究冉庆彬1’2韩静1吴昀2张莉芸!(1．沈阳药科大学，辽宁沈阳l10016；2．北京泰德制药股份有限公司，北京100176)摘要：贝前列素钠是前列腺环素的衍生物，是第一个用于口服给药的前列素类药物，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状和原发性肺动脉高压。市售的贝前列素钠普通片，半衰期短，血药浓度波动大，在临床上有颜面潮红、发热、头晕、心悸、皮肤潮红等不良反应。本文通过

4、采用多颗粒系统，得到了贝前列素钠的缓释制剂。关键词：贝前列素钠；多颗粒系统；缓释制剂1产品概述市售的贝前列素钠普通片，具有吸收快，生物利用度高等优点。但其半衰期短(“：约1h)，血药浓度波动大，且峰浓度高。HH0CH3图1贝前列素钠2工艺路线选择多颗粒系统是由多个剂量单元组成的给药系统，常见类型包括小丸装胶囊、微丸压片、迷你片及其他普通颗粒等．和普通单剂量单元$iJN卡H比，多颗粒产品有较大的优势，表现在产品可以均匀地分布在胃肠道、减少对胃肠道的刺激、降低个体差异和剂量突释、生物利用度高等优点。本研究采用多颗粒释药系统制备贝前列素钠

5、控释制剂，起到降低Cmax，稳定其血药浓度的效果，达到提高治疗效果和降低副作用风险的目的。3工艺研究3．1实验设备实验室湿法制粒机和流化床制造商为重庆精工，压片机采用德国菲特102i，粒径检测使用马尔文Mastersizer3000激光粒径仪。3．2微丸的制备及表征贝前列素钠原料药被溶于纯化水中，采用顶喷喷入流化床中沸腾的空白丸芯上。将乙基纤维素水分散体按3：2溶于纯化水中，采用底喷喷入。测定不同丸芯规格和包衣增重的包衣微丸的粒径。检测其含量，计算含量均一性，结果见表1。微丸的制备及表征包衣增含量(,g／处方丸芯规格Dso(nm)收

6、率RSD重mg)Pl20／2520％878．O1．8291．0％3．90P230／73520％599．21．8492．0％2．71P345／6020％434．81．7788．5％1．34P460／8020％27861．9296．O％0．98P545／6015％422．61．8890．1％1．25P645／6025％450．2l，70885％1．523．3片剂的制备和表征将微丸与不同比例的HPMCK4M、预胶化淀粉、和l％的硬脂酸镁按混合均匀得到总混颗粒。其中微丸投料量=120斗g／微丸含量；预胶化淀粉用量=140rag一硬脂酸镁用量

7、一微丸投料量一HPMC用量。将总混颗粒进行压片，平均片重140rag。取十片药片分别溶于甲醇水溶液中(1：1)，过滤后采用进行检验，结果见表2。表2片剂的制备及表征微丸ItPMC用含量6KN压力F9KN压力下14KN压力下处方量均硬度／kp处mg／片匀度方TlP3O3．57．215．625．2T2P3401．36．214．223．8T3P3603．26．411．520．1T4P4602．57．310．819．8T5P5603．86．912．621．7T6P6602．55．911．522．33．4体外释放实验样品量每个处方6片。实验介

8、质为900ml的磷酸盐缓冲溶(下转第41页)2017；904月化薯管挥}39顶与塔釜间温差较小的情况下使用。而分割式热泵精馏，如甲醇热泵精馏则可以应用于温差较大的分离提纯过程。常温常压下，甲醇的沸点是64℃，水的沸点是100“C。36℃的温差在工业分离过程中已属大温差。应用甲醇热泵精馏技术可以到达理想的分离提纯和节能降耗的效果。尽管甲醇热泵精馏相对于传统精馏技术在分离和节能效果上有了巨大的提升，但是该技术仍然存在一些问题和可提升空间。甲醇精馏技术的热效率、初期设备投资较高、回收提纯过程中的剩余热量回收以及进一步降低技术初期投资都是该

9、技术在实际生产中存在的不足。除此之外，虽然甲醇精馏技术可以用于大温差的分离提纯过程，但是精馏塔塔顶与塔釜之间过大的温差仍然会导致热泵系统产生过多的能量消耗与损失。甲醇精馏技术存在一定缺点，但是其优点却是其他精馏技术不可替代的。经过技术上的发展和改进，以甲醇精馏技术为代表的分割式热泵精馏工艺将会具有更广阔的应用空间。2．3甲醇热泵精馏的发展方向甲醇热泵精馏技术研究的大方向是在过程控制、分析与优化等方面。通过对热泵精馏过程中各项技术参数逐一控制分析，确定技术参数的控制效果和影响因素，进而制定有效科学的控制策略。对蒸汽压缩机式热泵精馏、蒸

10、汽喷射式热泵精馏以及吸收式热泵精馏过程进行对比分析，研究显示蒸汽压缩式热泵精馏的COP更高，但是其耗能较大，分析结果为吸收式热泵精馏更具有经济上的优势。属于分割式热泵精馏的甲醇精馏技术结合吸收式热泵精馏方式的技术特点也是未来的发展方向