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1、马来酸桂哌齐特的一种新合成方法秦茂宣（桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司上海201203）网膜病变等）。6、其它外周血管性疾病：下肢动脉粥样硬化、血摘要:马来酸桂哌齐特(cinepazidemaleate)，结构式如图1，化学栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺病等。7、眼底血管硬化、阻塞、缺名称为（E）-1-{4—[〔3，4，5—三甲氧基肉桂酰基）]-1-哌嗪}乙血所致疾病，缺血所致耳蜗前庭功能失调、突发性耳聋、耳鸣、眩酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，商品名为克林澳。本文所述是马来酸桂晕等。1992年法国狄朗药厂生产的桂哌齐特注射液曾获准
2、进口哌齐特的一种合成方法：以四氢吡咯和3，4，5一三甲氧基苯甲醛我国,在2002年北京四环制药有限公司获得了生产马来酸桂哌为起始原料，再将1一哌嗪乙酰基吡咯啶与3，4，5一三甲氧基肉齐特的生产批文。相关文献报道了多种合成方法,在我们工艺开桂酰氯反应，得到桂哌齐特游离碱；加马来酸后，成盐。其中桂哌发和实际工业生产中，都遇到了各种不同的困难，所以迫使我们齐特游离碱的分离方法是重结晶过滤方法。在1一哌嗪乙酰基吡做进一步的研究，找出适宜在我国一般工厂条件下都能进行生产咯啶的合成中采用安全性好的溶剂，并用过滤和蒸馏等方法，使的工艺。
3、得适于工业化生产且容易有很好的纯度，同时简化生产条件和过一、合成路线的选择程，使产物收率较高，成本较低。有关马来酸桂哌齐特(1)的合成方法,之前报道的在工业上生关键词:马来酸桂哌齐特；克林澳；合成方产的多以文献【1】【2】报道的路线进行合成，如图2所示的合成路引言线:氯乙酰吡咯啶(2)与无水哌嗪反应制得中间体1-[(1-吡咯烷马来酸桂哌齐特,分子式为C22H31N3O5·C4H4O4，分子羰基)甲基]哌嗪(3）,再与3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(5)反应制备量为533.58。文献报道，马来酸桂哌齐特具有弱钙离子阻滞作桂哌齐
4、特(6),结晶后,与马来酸成盐,制得马来酸桂哌齐特（1）。和用，能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞内而引起平滑肌松如图3所示的合成路线:3,4,5-三甲氧基肉桂酸(4)经酰氯活化弛，使脑血管、冠状血管、外周血管扩张,使血管痉挛缓解,阻力得到化合物5,化合物5与六水哌嗪、氢溴酸反应制得1-下降，血流量增加；另可以抑制血小板凝聚，减少氧自由基产生，(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(7),中间体7与化合物2反应减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化，提高红细胞的韧性和变得到化合物6。前者的合成路线存在着制备3时需要过量的无水形能
5、力，并降低血液黏度，从而改善微循环灌注。临床适应症主要哌嗪,反应结束后,需水蒸气蒸馏回收过量的哌嗪,因为哌嗪具有有脑血管疾病、心血管疾病、外周血管疾病、眼底血管病引发的耳挥发性,所以操作比较困难;后者的合成路线避免了前者的困难,鸣耳聋等。它能主治：1、脑动脉硬化、脑动脉供血不足、脑梗塞、蛛工艺具有操作简便、安全、溶剂用量少的优点。但在我们的工艺开网膜下腔出血、脑出血等。2、颅脑损伤、脑手术后恢复期、脑外发过程中,找到了一条比前两种更具优势的合成路线,如图4所伤后遗症等。3、心血疾病，用于动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞，心示,操
6、作比第一种简单,反应条件也更加温和些，更适合工业上大肌梗塞患者应配合相关药物治疗。4、各种创伤、骨折的治疗，尤规模的生产；用3,4,5-三甲氧基苯甲醛作3,4,5-三甲氧基肉其是脊髓损伤、血管吻合术、骨折、严重软组织损伤等患者的治桂酸（4）的起始原料，这使得材料更容易得，成本更低，平均收率疗。5、糖尿病引起的微循环障碍（神经病变、糖尿病、糖尿病视比第二种更高,产品质量更能保证。综合看来，有利于使原料药成本更低，以更低的成品药成本，更好地服务广大病患者，努力使每个病患者，人人都能用得起这种药。二、实验部分1.化合物2的合成在
7、装有搅拌、滴液漏斗、温度计和冷凝装置的500mL三口烧瓶中，加入57.6g碳酸氢钠，32.5g（38.4mL）四氢吡咯、257mL二氯甲烷。在0～5℃缓慢滴加62g氯乙酰氯与200mL配成的溶液（约3h），再在此温度搅拌反应1小时。反应完后分出二氯甲烷层，用1N稀盐酸水溶液洗一次，再用水洗一次。用无水氯化钙干燥有机层。过滤后，减压蒸出二氯甲烷，残留物用石油醚（或乙醚）重结晶，得45g鳞片状晶体。Mp：46～47℃，收率67%。（此处产品最好保存在溶液中）962013年12月mL二氯甲烷，新蒸馏的氯化亚砜20mL，在搅拌及避
8、水的情况下，于40℃回流4h。蒸出氯化亚砜，再用少量的无水甲苯带出残留的氯化亚砜，得12.9g固体，收率99.9%，mp：96～101℃（文献mp：97～98℃）.5.化合物6的合成在100mL三口烧瓶中，加入4g化合物3与70mL无水甲苯配成的溶液，再加入2.4g碳酸氢钠，然后缓慢滴加5.2g化合物5
