投044血管紧张素抑制药物d.ppt

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1、第四节　血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1主要学习内容一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦2一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物3血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽4血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进

2、肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加了血容量5血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40~50倍在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）6血管紧张素转化酶即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化7ACE对血压的调节作用89卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸10结构和命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyr

3、rolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸11结构特点二肽两个手性碳(S，S)12发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计13发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效14发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大15羧肽酶抑

4、制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂16琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.合成出琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱17假想的结合方式18二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍19巯基的作用推断该酶有Zn2+用对Zn2+亲和力更大的功能基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍20发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽21

5、Captopril的结构剖析22推荐书籍23Captopril的合成巯基保护去保护酰化24Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合25药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用26不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关27Captopril的构效关系28苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）,为前药引入第二个羧基后，影响口服

6、吸收29依那普利改善吸收，可进入中枢体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂30赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄31福辛普利（Fosinpril）含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn++结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性3233二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于血管紧张素II受体34氯沙坦洛沙坦Losartan35结构与化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[

7、1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇36发现开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）（Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）37发现-肽的模拟（SAR-精-缬-酪-缬-组-脯-丙）38发现39发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性40发现-结构改造找到可以口服，高活性的Losartan41作用第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、

8、利尿作用42作用特点Lo