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1、扑热息痛的合成新工艺传统工艺扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来区分。不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。目前,广泛使用的生产工艺是将对氨基苯酚乙酰化。该工艺最大缺点是获得高纯度对氨基苯酚原料比较困难,从而造成APAP产品杂质多、色泽差,更重要的是杂质不易精制除去,很难大幅度提高产品纯度,阻碍了产品发展为非处方用药。扑热息痛扑热息痛合成新工艺陈兴泉,张翠娥,刘 鸿(西安近代化学研究所,陕西西安710065)由苯酚经过乙酰化、肟化、重排反应合成扑热息痛的一种新方法。此新工艺工艺简化,收
2、率高（60%）,尤其是大幅度提高了产品纯度(可达99%以上)和产品色泽原工艺由苯酚出发一般为55%以下),产品纯度高(原工艺纯度为98%,含氨基酚等七种杂质),色泽好。参考文献:[1]卢会杰.邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成[J].化学试剂,1993,15(4):2542257.[2]黄 剑,崔东浩,于迎春,等.应用均匀设计研究对羟基苯乙酮制备工艺[J].中国医药工业杂志,1991,22(8):3702371.[3]FrucheyOlanS.Preventionofformationofchlorinatedby2produc
3、tsintheproductionofN2acetyl2p2aminophenolbyadditionofinorganiciodides[P].US:4855499,1989208208.[4]FritchJohnR,OlanS,ThodoreH.Productionofacet2aminophenol[P].US:4954652,1990209204.[5]OS伏鲁奇,EG泽,LO惠勒.Improvedmethodforthepurificationofacetaminophenol[P].EP:484153,199220
4、5206.[6]JohnRichardKosak,Wilmington.ProcessforpurificationofN2acetyl2p2aminophenol[P].US:3781354,1973212225.工艺合成线路扑热息痛合成的简要步骤HF催化苯酚和醋酐的乙酰化,80℃反应1h得42羟基苯乙酮(Ⅰ),用乙酸乙酯提取(Ⅰ)并于pH=3～7的缓冲溶液中与羟胺硫酸盐进行肟化,101～102℃反应1h得到对羟基乙酰苯酮肟(Ⅱ);(Ⅱ)在SOCl2催化下于乙酸乙酯溶剂中进行重排,50℃反应10min得到目标产物,为抑制副反
5、应,重排反应时加入少量KI。产品用盐酸处理过的活性炭在水中脱色精制。合成总收率60%,产品熔点:170～172℃,纯度99.9%(HPLC)以上。4-羟基苯乙酮(Ⅰ)操作：将94g1.0mol苯酚和120g2.0mol醋酐加入反应瓶中,搅拌冷至-20℃,通入1000g50mol无水氟化氢,逐渐将反应混合物升至80℃,保温反应1h(过量氟化氢用氢氧化钾吸收)。加入乙酸乙酯,将混合物用45%氢氧化钾中和,分出有机相,蒸馏回收溶剂,得黄色固体124g(91.2%),mp.104～106℃,IR,1HNMR图谱与标准图谱一致。对羟基乙
6、酰苯酮肟(Ⅱ)操作：将163g1.2mol（Ⅰ）,103.2g0.6mol羟胺硫酸盐,535g水加入到反应瓶中,搅拌,加热至80℃,在5min内将氢氧化钠水溶液(44.8gNaOH,150g水)加入,体系浑浊,加完后升温,体系变清亮,于101～102℃回流反应1h,冷至25℃,析出白色固体结晶,加入400mL乙酸乙酯使固体溶解,分出有机相，水相用乙酸乙酯再提取两次(150mL×2),合并有机相,恒沸蒸馏分出水,再浓缩至一定程度可直接进行下步反应。为了确定肟化反应收率,将溶剂蒸干,得白色固体130g(80%),mp.136～14
7、0℃。N-乙酰基-对氨基苯酚(Ⅲ)操作：（1）将130g0.86mol（Ⅱ）,240mol乙酸乙酯,1.5g0.009mol碘化钾加入反应瓶中,搅拌加热至50℃,体系为浑浊粘稠态,25min内将3.4g0.028mol氯化亚砜的30mL乙酸乙酯溶液滴入,滴入时反应体系升温。体系变为均相,当加入约10min后,开始出现浅黄色固体,且出现较快回流,添加90%氯化亚砜的乙酸乙酯溶液以后,回流变慢且逐渐平息,加完料后在50℃反应10min,再在10min内降至40℃,再冰冷至3℃,过滤,产物用乙酸乙酯洗两次(30mL×2),干燥得浅黄
8、色固体120g(92.3%)。N-乙酰基-对氨基苯酚(Ⅲ)（2）将12g活性炭用30mL浓盐酸浸泡,再用蒸馏水洗至中性,过滤,将此酸处理过的活性炭、1.0g保险粉、250mL蒸馏水组成混合糊状物放置1h后再使用。（3）将120g粗品和900mL蒸馏水加入反应瓶中,加热至80℃
