拉米夫定临床应用中的几个问题.ppt

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1、拉米夫定临床应用中的几个问题王豪拉米夫定的抗病毒作用拉米夫定的抗病毒作用非常强,主要作用位点是抑制乙肝病毒的HBVDNA的聚合酶和逆转录酶。应用以后由于病毒受到强烈的抑制,所以患者的肝功能比如说生化学、组织学都可以有非常明显的改善。所以拉米夫定目前在我们国家得到了非常广泛的应用。据不完全统计,我们国家大概有将近30万人在应用这种抗病毒药物。但是随着这种药物在我国应用日益广泛,在临床上也出现了很多问题。下面我想就几个方面谈一下这几个问题。拉米夫定治疗慢性乙肝的适应症拉米夫定的主要适应症有两个条件,第一是乙肝

2、病毒活跃复制,其主要表现是HBVDNA强阳性,如果做定量检测,我们认为应该是定量>105拷贝/毫升。当然多数病人可能是HBeAg阳性,也就是俗称“大三阳”的病人,这种病人往往病毒复制是比较活跃的,这是拉米夫定适应症的第一个条件。第二个条件就是肝功能的损伤,主要表现是ALT,也就是丙氨酸氨基转移酶(俗称谷氨转氨酶)升高。如果具备了这两个条件,那么我们就认为这个病人是拉米夫定的适应症。拉米夫定的停药指征第二个问题,我想讲一下关于拉米夫定的停药指征。拉米夫定这种药需要长期用药,它的临床疗程是比较长的,往往要超过

3、一年以上。很多人有这么一种疑问:就是说拉米夫定应用以后是不是需要终身用药或者需要长期用药,目前看来这个问题还没有得到解决,没有一个准确的答案。很多病人在应用一段时间以后,在已经获得了比较满意的临床疗效以后,希望把拉米夫定停掉。这个想法当然也是可以理解的,因为这个药毕竟价格比较昂贵,长期用药以后也会出现一些不良反应,比如说病毒的基因突变等等。所以说在机会比较恰当的情况下,把拉米夫定停掉也是完全可以的,但是我们要严格掌握几个停药的指征。拉米夫定的停药指征拉米夫定停药需要满足三个条件.第一个条件就是ALT(也就

4、是谷丙转氨酶)要恢复到正常,第二个条件是HBVDNA应该降到可检测的最低限度以下,也就是我们常说的HBVDNA转阴,第三条标准是假如治疗以前是HBeAg阳性“大三阳”,我们希望它能转成“小三阳”,而不是仅仅HBeAg转阴,如果满足这三个条件,我们希望再继续应用拉米夫定六个月以上,如果达到这个条件,我们认为就可以安全地停用拉米夫定了。过早停药会引起复发、加重如果还没有达到这个条件,比如ALT还没有复常,或者ALT复常但是DNA还没有转阴,或者HBeAg还没有转成阴性,或者HBeAg虽然转成阴性,但是抗-HB

5、e没有转为阳性,那么如果这时候停药,复发率是比较高的。另外如果虽然满足上述三个条件,但是没有再继续巩固治疗六个月以上,过早停药也会引起比较快的复发。所以应当满足刚才说的三个条件,然后继续治疗巩固6到12个月以上,这时候停药才是比较安全的。有材料证实这种复发率是最低的。治疗中病情变化的建议如果达不到这个条件,往往会导致停药后的非常短的时间内,甚至一到两个月以内,出现病情的复发,有些人甚至会出现病情的急剧加重。当然这种加重也不必十分担心,因为有材料证实,停药以后如果出现病情的急剧加重,比如转氨酶的升高,HBV

6、DNA的阳转,这时候往往提示机体的免疫功能自动激活,正在清除病毒。治疗中病情变化的建议另外我还想补充一点,有一些临床诊断为失代偿肝硬化的病人,可能应用了这种药物,对这种病人从国外的经验来看,效果是很好的,国内也有很多失代偿肝硬化病人在应用拉米夫定,同时也获得了比较好的疗效。对于这部分病人,我们主张无论出现什么样的情况,无论他的病情是不是达到了我们说的那种明显的好转,或者说病情有一些不太好,或有一些加重,无论出现什么情况都不宜停药。如果是失代偿肝硬化患者,应用拉米夫定时主张长期用药,无论病情好转还是恶化,最

7、好不要停药,这一点希望大家切记。因为如果失代偿肝硬化病人盲目地停药,或者在不太恰当的情况下,突然停药往往会导致病情突然加重,而失代偿肝硬化如果突然加重的话,是有生命危险的。YMDD变异关于乙肝病毒基因的YMDD变异的问题。YMDD这四个字母代表的是四个氨基酸,它是位于乙肝病毒DNA聚合酶上面的一个活性位点,这个位点就是拉米夫定所抑制的位点。在拉米夫定治疗过程中,病毒为了逃避药物对它的抑制作用,就在YMDD位点发生了基因突变,突变以后病毒就逃避了药物的抑制作用,所以说这种突变实际上是病毒自己突变的,药物起了

8、一个选择的作用。什么是选择的作用呢,就是病毒发生突变以后,就可以逃避药物对它的抑制,它就得以生存并且逐渐增多,而那些没有发生基因突变的,我们称之为“野生株”的病毒,对药物是敏感的,在拉米夫定抑制下它就不能复制了,它的数量逐渐减少以至消失。YMDD变异株的特性所以药物就起了一个选择性的作用,其选择的结果就是如果发生了YMDD变异,那么这种变异的病毒株就逐渐增多,而没有发生YMDD变异的病毒受到拉米夫定的抑制就逐渐减少。所以说药物

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