杂质研究及案例分析--张玉琥20115药品审评中心.pdf

《杂质研究及案例分析--张玉琥20115药品审评中心.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、杂杂质质研究研究及及案案例例分析分析主讲人：张玉琥讲习组成员：于红成海平药品审评中心2011.5提纲提纲一、前言二、杂质研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小结一、一、前言前言一、杂质研究在药品研发中的地位二、存在的主要问题和差距杂质杂质研研究的重究的重要要地位地位杂质—任何影影响响药物药物纯度的物质包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂本讲主要要讨讨论有论有机杂质杂质来源—工艺艺杂质杂质、降解产物等工艺杂质艺杂质：：工工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及原料及可能带入的杂入的杂质、中中间间体、副产物等降解产物解产物：：药药

2、物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物，与药物的结构特征密切相关杂质杂质研研究的重究的重要要地位地位★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基本原则★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同时也直接涉及到药品的药品的安全有效性药理药理活活性或性或毒性杂质—安全性安全性普通普通杂杂质质，控制纯度控制纯度—有效性有效性存存在的在的主主要问要问题题和差距和差距★杂质谱未分析或分析不到位；★杂质分析检查方法缺乏针对性；★杂质限度的确定依据不足；★忽视杂质研究与其它研究工作联联系；系；★……质质量研量研究究主要主要问问题分

3、析题分析有关物质抗氧剂有机溶剂残留含量测定其它源自过渡期集渡期集中审评品种（220000个）二、二、杂杂质研质研究究的基本的基本要要求及研求及研究思路究思路●相关技术指导原则●杂质谱分析质谱分析●研究建立检查方法●进行充分的方法验证●确定合理的杂质限度●超过目超过目标标限度限度时的考虑●仿制药制药杂杂质研质研究的特点●杂质研究与其它其它研究工作的关系相关相关技技术指导术指导原则原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验方法验证证技术技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则ANDAs：Impurit

4、iesinDrugSubstances，FDAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDAQ2ATextonValidationofAnanalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B(R)ImpuritiesinNewDDrugProduducts杂杂质谱分析质谱分析★可能的的杂质杂质★原料药生产过程中可程中可能能引入引入的工艺杂质★原料

5、药贮存过程中可程中可能能产生产生的降解产物★制剂生产、贮存过程中可能中可能产生的降解产物杂杂质谱分析质谱分析★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物例：盐酸曲美酸曲美他他嗪中嗪中哌嗪OMeOMeMeOCHOMeON+NNNMeOMeO杂杂质谱分析质谱分析★基于结构特征，分析可能的降解产物例：罗库溴铵中库溴铵中杂质COOOHOOOH-++NNNNHOHO杂杂质谱分析质谱分析★通过强降解实验，验，分析研究降降解产解产物考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下素影响下的降解产物。必要时

6、，可根据情况进行以上因素综合存在合存在时的强制降解实验。★与理论分析结果进行对比杂杂质谱分析质谱分析★研发过程中检测到的实际存在在的的杂质对超过鉴定限度的的杂质杂质鉴定结构，分析分析研究其来源工艺杂质？降解产降解产物？其它来源？杂杂质谱分析质谱分析★参考信息：通过被仿药品质量标准（仿制药）国家标准中的已知杂质EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质杂杂质谱分析质谱分析★参考信息：通过被仿药品实际测定结结果获取果获取杂质信息息（仿（仿制药）采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，对其杂质情况（情况（杂质

7、种类、杂杂质含量质含量）进行进行研研究分析究分析应关注被仿药品是否有良好的研究基础研究研究建建立检查立检查方法方法★基础和经验明确杂质检查的检查的目标（基于杂质杂质分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点了解杂质和药物的和药物的特性充分的文献调文献调研既往杂质分析的研究经验方方法的法的优化和调整多种方法的相互比较、相互补充研究研究建建立检查立检查方法方法例：氟哌利多注射液FNONNOBP及USP均采用HPLC法法检查检查有关物质BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％原料药原国家标准，TLC法（除主斑点

8、外不得外不得有其它杂质斑点）nTLC法实验结果光照10天含量（含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点nHPLC法实验结果杂质达7％以上方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查nCP2010版，改用HPLC法n例：盐酸舍曲林NHn有7个已知杂质A