临床医学毕业论文hcn4基因心脏起搏机制与心律失常关系研究进展.doc

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1、XX大学毕业论文HCN4基因心脏起搏机制与心律失常关系研究进展2014年6月25日HCN4基因心脏起搏机制与心律失常关系研究进展【摘要】HCN4基因编码超级化激活阳离子电流(If)通道结构蛋白，具有调节心脏起搏的功能，心脏上注射HCN4基因转染的心肌细胞可以起到生物起搏作用。HCN4与各种心律失常关系密切，家族性窦性心动过缓等遗传性心律失常患者HCN4基因外显子碱基的缺失或颠换突变导致HCN4通道蛋白的改变，引起If幅度减少，属于常染色体显性遗传。心力衰竭、心肌肥厚、心房颤动等获得性心律失常患者HCN4基因的表达丄调，可以使If增大，导致心律失常发生。【关键

2、词】HCN4基因；心律失常；心脏起搏机制HCN4基因属于超级化激活环核甘酸门控阳离子通道基因家族(HCN),参与编码超极化激活阳离子电流(If)通道结构蛋白，是心脏动作电位的缓慢的舒张期自动去极化激活的一个重要组成部分，参与窦房结细胞自发性舒张期膜去极化过程，具有调控起搏的功能。1999年Ludweding等［1］在筛查cDNA文库吋,通过探针发现HCN4基因的cDNAo随后，Seifert等［2］从人类丘脑cDNA文库屮使用PCR技术和重组体质粒构建成功克降出HCN4基因。2003年，Seifert等［3］又通过原位杂交和免疫组织化学分析，发现HCN4基因

3、在发育屮的胚胎心脏上高表达。HCN4基因突变可能与病态窦房结综合征(sicksinussyndrome;SSS)，心房颤动(atrialfibrillation,Af)的多种心律失常相关。现笔者就HCN4基因的结构功能、心脏起搏机制及其与多种心律失常发生发展关系的最新进展做一综述。1HCN4基因及其蛋白的结构特点1」HCN4基因的定位与结构HCN4基因位于人染色体15q23q24,全长5065bp,含有8个外显子，分子量为129.1kDa［4］。HCN4基因cDNA的全长为6.8Kb,有1个序列标签位点(STS)oHCN4基因3'末端的未翻译区长度为2.6K

4、b,具有特征性的限制区域和碱基序列。5'末端的转录序列屮有相为高的GC含量(77%),其周围有一个明显的GpC岛，这反映出HCN4蛋白N端可大量出现脯氨酸和甘氨酸的氨基酸残基。Northern杂交和PCR分析表明，HCN4基因主要在心室及心房表达。1.2HCN4蛋白的结构HCN4基因的编码产物HCN4蛋白是由1203个氨基酸组成，包含6个跨膜片段(SIS6),一个孔道区以及一个环核甘酸结合域(CNBD)o其屮S4片段有一群带正电荷的氨基酸，具有电压感受器作用，类似于在去极化激活的电床门控K+通道屮的作用。HCN4通道的激活元件包括S1,S1S2的联结子，S2

5、及S6的C末端区域［5,6］。位于S5和S6间的一段氨基酸序列部分贯穿细胞膜内，是形成亲水性孔道而使离子选择性通过的部分，称为孔道区(poreregion)或P区，有大多数K+选择性通道所特有的GYG标志序列。不过除GYG标志之外的氨基酸序列和K+选择性通道是不一样的，是造成对K+选择性低的原因。HCN通道还表现出与环腺昔酸门控通道的高度同源性，即在C末端存在一个120个氨基酸的CNBD，它的作用是调节通道对cAMP反应［7］。将CNBD切除后可模拟cAMP效应，即HCNn控的电压依赖性被移向更正的电压水平，其幅度类似于cAMP饱和浓度时的最大效应。HCN4

6、基因的转录产物可在大脑、心脏和睾丸屮表达。2HCN4基因的功能及其心脏起搏机制2」HCN家族基因产物的功能HCN通道属于电丿七门控阳离子通道超家族，HCN家族的基因产物HCN1、HCN2、HCN3、HCN4,是“特种电流”(funnycurrent,If)通道的分子组成元件;If是心脏起搏电流，并间接起到调控心率自发递质活动的作用。尽管HCN4个家族成员大约60%基因序列相同，但他们的生物学功能各不相同［8・10］：HCN通道在神经细胞和心肌细胞屮均被发现。HCN基因家族的4个成员在心脏屮存在的有3个，即HCN1、HCN2和HCN4。HCN2主要作用在于维持

7、起搏节律的稳定。HCN4主要作用是使起搏的频率维持在一定水平以丄并随着机体不同的生理状态而对频率进行调整。有研究发现在兔窦房结的某些单个细胞有HCN1基因的表达，证实心肌细胞上存在HCN通道蛋口oHCNl和HCN2及HCN4分别组装形成的异源多聚体，这可能提供一个具有稍快起搏电流的屮心细胞，这些细胞将具有比周围细胞稍快的搏动频率，这是真正心脏起搏点的重要特征。HCN3主要分布于神经纤维上，在心房肌组织上则以HCN2和HCN4亚型表达为主，在窦房结细胞屮HCN4是最主要的HCN亚型。Ishii、Stieber等［3,11］对-部分心肌组织屮2种亚型对起搏通道的

8、贡献的比较，认为起搏通道由单独的HCN2或HCN4亚