肉桂酰胺格尔德霉素增强肿瘤细胞对力达霉素敏感度的研究.pdf

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1、·论善·JMedRes，Nov2014，Vo1．43No．11肉桂酰胺格尔德霉素增强肿瘤细胞对力达霉素敏感度的研究李良韩菲菲甄永苏摘要目的研究肉桂酰胺格尔德霉素(CNDG)与力达霉素(LDM)联合对应用肿瘤细胞敏感度的影响，并探讨相关DNA损伤修复作用机制。方法用Mrr法检测CNDG联合LDM对肿瘤细胞存活率的影响；流式细胞术检测CNDG联合LDM对肿瘤细胞周期的影响；应用免疫荧光法和Westernblot方法检测CNDG与LDM联合对肿瘤细胞DNA损伤修复相关信号转导分子和DNA双链断裂水平的影响。结果CNDG与LDM联合给药可增强LDM对肿瘤细胞增殖抑制作用，且显示二者显示协同作用

2、；LDM和CNDG单药均可引起细胞的G，／M期阻滞，二者联合用药后肿瘤细胞G／M期明显降低；Westernblot法检测与凋亡相关的PARP的切割水平，LDM与CNDG两药联合显著提高肿瘤细胞PARP切割水平，CNDG能够降低LDM引起的ATRIP高表达水平和~H2AX阳性的细胞数量。结论CNDG能够抑制HSP90活性，并降低LDM引起的肿瘤细胞DNA损伤后修复相关信号转导因子的蛋白水平，增强肿瘤细胞对LDM的敏感度。关键词HSP90抑制剂肉桂酰胺格尔德霉素力达霉素DNA损伤修复[中图分类号]R966[文献标识码]A17一f6一Cinnamamido—hexylamino一一17一de

3、methoxygeldanamycinEnhancestheChemosensitivityofLidamycininCancerCells．LiLiang，HanFe，ZhenYongsu．InstituteofMedicinalBiotechnology，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beng100050，ChinaAbstractObjectiveToinvestigatesynergismfromthecombinationof17一(6一cinnamamido—hexylamino一)一

4、17一demethoxy—geldanamycin(CNDG)andlidamyein(LDM)inthreehumancancercelllinesincludingMCF一7，A549andBel一7402．TheDNAre-pairmechanismsbetweenCNDGandLDMwasinvestigated．MethodsMTTassaywasusedtoexaminethesynergeticinhibitoryeffectofthecombinationofCNDGandLDMandcombinationindex(CI)wascalculated．Cell—cycl

5、edistributionwasanalyzedbyflowcytometry．ExpressionofDNArepair—relatedproteinswasinvestigatedbyWesternblotandimnmnofluorescentstaining．ResultsCNDGshowedsynergisticeffectsoncelllethalitywithLDM．CNDGdecreasedG2／MarrestinducedbyLDM．LDMup—regulatedexpressionofDNAre—pair—relatedproteinssuchasATRIP，but

6、CNDGinhibitedtheup—regulationoftheseproteinsandenhancedtheDNAdoublestrandedbreaksinducedbyLDM．ConclusionTheHSP90inhibitor，CNDG，coulddecreasetheexpressionlevelofDNArepair—relatedproteinsinducedbyLDMandenhancethechemosensitivityofhumancancercellstoLDM．KeywordsHSP90inhibitor；CNDG；Lidamycin；DNAdamag

7、erepair力达霉素(1idamycin，LDM)是利用精原细胞法从格曼环化反应生成双自由基中间体，所产生的自由基我国湖北省潜江县土壤中分离的链霉菌Streptomyces夺取核苷酸核糖骨架的氢原子进而引起细胞DNA断globisporusC一1027中筛选得到的一种烯二炔类抗生裂。LDM对多种肿瘤细胞都具有明显的体内、体素，全部分子结构由1个110个氨基酸的酸性辅基蛋外抗肿瘤活性，其细胞水平的Ic值均为纳摩尔水白(MW10．5kDa)和1个