谈谈组蛋白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系.pdf

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1、谈谈组蛋白去乙酰化酶与肿瘤发生发展的关系河北常山生化药业股份有限公司赵晓倩组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，}Ⅱ)ACs)作为催化组蛋酰化而发挥cyclinDI启动子的抑制作用，且发现在此乳腺癌细胞系中白去乙酰化作用的关键酶类，以其参与肿瘤细胞生长增殖与表达调控等cyclinDI的高诱导表达与SMARt水平的降低有明显关联：而Iguchi等诸多过程，在肿瘤发生发展的表观遗传学研究中日益引起学术界的关注在胰岛素瘤细胞中用染色质免疫沉淀法显示：增长的sex-determining与重视。HDACs乙酰化不同种类的细胞核转录因子和蛋白等，抑制

2、多种抑regionY-box6(即SOX6)表达可明显诱导cyclinD1的启动子的H3与癌蛋白的表达且与多种癌基因密切关联，导致细胞过度增殖和肿瘤发生。H4的乙酰化水平，用HDACs抑制剂和免疫共沉淀分析显示Sox6通过与一、诱导染色质重塑，抑制基因转录}DACl及B一连珠蛋白作用而抑制cyclinDI的活性。说明I类}mlACS中}Ⅱ)ACs催化的核心组蛋白N-末端尾部区域赖氨酸残基的去乙酰化在的重要成员HDACl在影响肿瘤细胞周期方面有重要作用。诱导基因沉默中发挥重要作用，其通过去乙酰化修饰使组蛋白带正电荷，3．与Rb基因相互作用，影响肿瘤细胞周期。研究

3、发现，激活Rb从而与带负电荷的DNA紧密结合，染色质呈致密卷曲的阻抑结构，抑制基因蛋白产物视网膜母细胞瘤相关基因抑制蛋白(RB)调介cyclinA、转录。研究证实，t(15：17)(q22；q21)是急性早幼粒细胞白血病(APL)cdc2、拓扑异构酶IIa等的启动子的去乙酰化状态，且此去乙酰化依赖最常见的染色体易位，编码的融合蛋白PML-RARa能异常募集HDACs而}Ⅱ)ACs而发挥作用，证实l{B不仅与转录因子E2F结合，且通过Lxc跹基抑制RA反应基因的转录，导致髓系细胞成熟障碍。RAR是核内激素受序与多重共抑制分子(如}DAcs)发生相互作用。体超家族

4、，与RA的另一受体R职形成RAR／RxR异二聚体，异二聚体与三、作用于细胞凋亡相关蛋白，影响细胞凋亡过程DNA结合以后能募集转录抑制复合物N-CoR_mSin3-HDAC而抑制I己A反应研究发现，在Jurkat细胞(人T细胞淋巴瘤细胞)中，I类I~ACs基因的转录，进而导致RA反应基因发生沉默。I类HDACs中的HDACI及中的HDAC3作为多种促凋亡基因的核抑制子，其易以一种细胞和物种非HDAC2与RbAp48、Sin3A／Sin3B、SAP18、SAP30共同构成Sin3复合物而依赖性的方式发生蛋白水解分裂，此分裂依赖于半胱天冬酶(caspase)发挥作用

5、，TGF-B／B肝信号通路基因即以此复合物作为靶点。BMP信号且导致HDAC3的C一末端部分的缺失。HDAC3的此种分裂激活了一种靶向系统可致Smadl蛋白发生磷酸化，在小鼠软骨细胞中其促使与Smad4蛋于HDAC3的抗凋亡基因-Fas编码基因的组蛋白乙酰化与转录活性，进而白发生作用，Sin3复合物此时即与Smad蛋白作用而抑制TGF_B／B信通过死亡受体途径而诱导Jurkat细胞凋亡。另Zhu等发现，HDAC2在大号系统中的目的基因．部分克隆肿瘤组织与APC抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高水=、作用于细胞周期的相关因子，影响细胞增殖与分化平表达，由于在

6、APC缺失的l盯一29肿瘤克隆细胞中，小分子RNA(siRNA)肿瘤的发生通常表现为细胞周期失去正常的信息调控而处于紊乱无对高表达的HDAC2的干扰作用可足够诱导凋亡，表明此同工酶(皿Ac2)序的状态。在细胞周期中，细胞Gl期向s期进展和G2期进入M期是细在抑制HT-29肿瘤克隆细胞的凋亡中发挥特殊作用。胞周期的两个限制点(restrictpoint)，肿瘤细胞的异常增殖的顺利进四、联合血管生成因子，影响肿瘤组织血管移行与形成行需要以下3个条件：一是p21WAFI／CIPI抑制因子(一种重要的细胞周研究发现血管内皮生长因子(、，EGF)在内皮细胞中通过一种VE

7、FG受期蛋白依赖性激酶抑制剂CDKI)低水平：二是细胞周期素(cyclin)及周体2一磷脂酶CY一蛋白激酶C(PKC)一蛋白激酶D(PKD)依赖的途径刺激期蛋白依赖激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)及激酶系列的活性，Ⅱ类HDACs中的HDAC5的磷酸化与核内输出，在PKD依赖的磷酸化中一如cDl(2等：三是人类视网膜母细胞瘤相关基因(RB)的含量足够并磷酸HDAC5特异性缺失的突变体抑制VEGF介导的NR4A1(一种血管生成中的化激活，因为liB是G1期cyclin／CDK特异性的底物。HDACs可通过影响寡核受体)的表达、内皮细胞的

8、移行与体外血管的形成。运用siRNA技