课题血小板聚集功能监测指导脑梗死的个体化治疗.doc

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1、课题合同号课题申请号湖南省卫生计生委科研计划课题申请书（合同书）下册课题名称：血小板聚集功能监测指导脑梗死的个体化治疗请日期：2016年10月100湖南省卫生计生委制2016年主要研究内容和意义简介邙艮500字）阿司匹林、氯毗格雷在缺血性脑血管病患者中普遍应用，但是由于存在阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗现象，部分患者对抗血小板药物反应差，也有部分患者出现出血性并发症，临床实践中需要评价个体的抗血小板药物效果，而基因检测、血药浓度监测、临床事件评估等评价方法不能很好满足临床需要，本课题立足于个体化治疗，通过血小板聚集功能的检测，监测阿司匹林、氯毗格雷及阿司匹林联合氯毗格雷等抗血小板药物引起血小板聚

2、集功能变化，评价其抗血小板效果，探索是否存在阿司匹林与氯毗格雷协同效应，探索最佳药物剂量及用药种类，探讨“血小板功能监测指导抗血小板治疗”方法治疗脑梗死的优越性。—、立论依据（包括课题的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献）缺血性脑卒中是最常见的脑血管病类型，我国脑卒中亚型中，近70%的患者为缺血性脑卒中，我国缺血性脑卒中年复发率髙达17.7%o缺血性脑卒中的特异性治疗措施中，“抗血小板”是最常用、最普遍的治疗措施，国内外多个指南都做了强力推荐，在我国缺血性脑卒中的一级预防、二级预防及急性期治疗指南中，均建议抗血小板治疗。可以说，缺血性脑卒中除了急性期静脉溶栓、动脉介入治疗外，如无

3、禁忌，均可应用抗血小板治疗；并且，因部分患者不能规律监测凝血功能，影响了抗凝药物的依从性及安全性，许多人采用抗血小板替代抗凝治疗。由此可见，目前接受抗血小板治疗的患者人数众多，最常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯毗格雷。但是，临床工作中，由于存在阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗，常常遇见即使长期规律服用抗血小板药物，仍复发缺血性脑卒中，或诱发出血性疾病（如胃肠道出血、脑出血）的患者，如何安全、合理抗血小板治疗成为临床工作的重点和难点,本课题组从临床需要出发，寻找经济实用的抗血小板药物疗效的评价方法，探索个体化抗血小板治疗缺血性脑卒中。临床最常用的抗血小板药物是阿司匹林和氯毗格雷。阿司匹林是非选择性环

4、氧化酶(COX)抑制药，COX是花生四烯酸(AA)在合成前列腺素(PG)和血栓素A2(TXA2)过程中重要限速酶；阿司匹林通过对血小板环氧合酶-l(COX-l)不可逆地乙酰化，减少前列腺素的合成，抑制血小板合成血栓素A2(TXA2),从而抑制血小板聚集。氯毗格雷在肝脏内经两步代谢形成的活性代谢产物(RJ30964),不可逆地拮抗血小板表面的ADP受体P2Y12,阻断GPIIb/Illa受体暴露进而不能和纤维蛋白原结合，进而影响血小板聚集。阿司匹林与氯毗格雷联合应用，是单纯的双重抗血小板聚集作用，还是具有协同效应，尚无一致结论。影响抗血小板药物疗效的主要原因是个体差异。阿司匹林抵抗发生率髙达8

5、%-45%,氯毗格雷抵抗发生率约为4%・30%。研究显示，编码AA通路的PTGS1基因、决定GPIIb/IIIa活性的关键基因即GPHIa血小板抗原2(PLA2)受体基因、还有血小板内皮细胞凝集素受体1(PEAR1)基因的多态性都可能与阿司匹林抵抗相关。参与氯毗格雷在肠道的吸收P-糖蛋白(P-gp)基因ABCB1(C3435T)位点多态性、细胞色素P450重要家族成员CYP2C19基因多态性(快代谢型、中间代谢型、低代谢型)、参与氯毗格雷第二步活化血清对氧磷酶PON1(Q192R)多态性,均可能影响药效，导致氯毗格雷抵抗。其他导致阿司匹林抵抗的机制还有：阿司匹林的剂量不足或患者依从性差；其它

6、非类固醇类抗炎药物的影响；某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性，抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应；存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的环氧合酶-2(COX-2)对阿司匹林不敏感，可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一。氯毗格雷抵抗其他可能机制有：氯毗格雷的剂量不足，吸烟，合并糖尿病，药物相互作用如某些他汀类、钙离子拮抗剂、质子泵抑制剂、利福平、红霉素等影响氯毗格雷代谢。由于阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗的存在，导致临床上抗血小板治疗效果差,而盲目增加药物剂量或联合用药可能导致出血性疾病；所以，检测抗血小板药物的疗效，进而调整用药，显得尤为重要。虽然目前研究发现了些导致阿司匹林抵

7、抗、氯毗格雷抵抗的基因，但是，其临床应用受到限制，可能原因有：由于技术、资金等多种条件限制，基因测序技术未在临床普遍展开；由于基因存在表达、调控、转录后修饰等多因素影响，很难确定检测到单个基因改变必然导致阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗；阿司匹林抵抗、氯毗格雷抵抗还有遗传因素之外其他因素的影响。因此，临床实践中，从基因层面评价抗血小板尚不可行。除了基因筛查，理论上还可以血药浓度测定来评价抗血小板药物，但是由于存在个