分子诊断与精准医疗.ppt

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1、分子诊断与精准医疗北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司精准医疗2015年3月11日，国家首次精准医学战略专家会议，提出中国精准医疗计划卫计委表示，将其列入国家“十三五”科技发展重大专项3月，国家卫计委公布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位精确诊断第一步：明确患者的基因突变状态精准医学是精确诊断和靶向治疗的结合什么是分子诊断？分子诊断（moleculardiagnosis）：应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，称为分子诊断。包括DNA、RNA和蛋白质所有疾病(除外

2、伤)的发生均与基因检测技术：测序(Sequence)原位杂交(Hybridization)聚合酶链式反应(PCR)与遗传有关的DNA结构是由硷基连接而成的双股双螺旋结构。一些硷基片段即为基因基因：DNA的结构当基因丢失，或易位，或插入外来基因即可发生肿瘤免疫监控功能失效—不能识别和清除基因突变的细胞肿瘤药物的发展趋势肿瘤患者的个体差异、肿瘤的异质性决定了单一模式的“OneSizeFitsAll”的粗放医疗时代将被以分子检测手段为基础的个体化医疗所取代。EGFR突变检测的意义1、吉非替尼-Gefitinib，商品名:易瑞沙

3、-Iressa，2015，FDA批准一线药，生产商:阿斯利康（AstraZeneca）。2、厄洛替尼-Erlotinib，商品名:特罗凯-Tarceva，2013年，FDA批准一线药，生产商：罗氏（Roche）。3、埃克替尼-Icotinib，商品名：凯美纳-Conmana，2011，CFDA批准的二线药，生产厂家：贝达药业股份有限公司。4、19缺失或外显子21(L858R)取代突变，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，FDA批准的一线药，2015年8月在华上市，生产厂家：德国勃林格殷格翰公司

4、。5、T790M突变：AZD9291(阿斯利康)，RociletinibEGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。EGFR信号通路及靶向治疗机制4.肺癌EGFR通路靶向分子病理检测EGFR突变较易发生于亚洲人、女性、腺癌、不吸烟患者。最有效的是E19/E21突变，占总突变90%，E20为耐药突变。EGFR突变患者使用吉非替尼反应率可达到71.2%，而野生型患者只有1.1%。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡风险增加185%。1.EGFR2.K-RASK-ras

5、信号通路K-RAS基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；异常时，导致细胞持续生长。K-RAS蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。K-RAS基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。K-RAS基因突变检测K-RAS基因突变检测3.B-RAFBRAF是MAPK的最强激活剂，40多种突变，15外显子1799T/A最常见；多见于黑色素瘤（突变率40-60%）、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、NSCLC（突变率0.5-4.9%，女性、肺腺癌患者）；4.ALK融合基因ALK激酶抑制剂：克唑替尼、色瑞替尼EML4-A

6、LK融合基因可见于多种肿瘤，如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等；在NSCLC人群中，EML4-ALK阳性率约为3%～7%左右；主要存在于腺癌中、轻度吸烟、年轻男性；33%非EGFR、KRAS突变的NSCLC患者出现EML-4-ALK突变，排他性强；EML4-ALK阳性者并不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益，而Crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%，接受Crizotinib治疗可使患者获得明显的生存获益临床意义：EML4-ALK基因融合或AL

7、K基因断裂呈阳性的患者可以从克唑替尼/色瑞替尼的治疗中获得最大化的生存效益。在克唑替尼上市时，FISH被美国食品药品监督管理局（FDA)批准为EML4-ALK阳性NSCLC的伴随诊断方法，是ALK融合基因检测的金标准。■关于阳性率：→西方肺腺癌患者EGFR突变阳性率约为10%，亚裔腺癌患者为50%左右，亚裔鳞癌约为2.7%；→不吸烟、女性、肺腺癌患者EGFR突变阳性率更高；→KRAS突变在非亚裔、吸烟及黏液癌中最常见；50%结直肠癌患者中；→EML4-ALK融合阳性率约为3%-11%。■关于互斥性：→EGFR和KRAS突

8、变重叠在肺癌患者的发生率<1%；→EML4-ALK融合和EGFR突变大多数情况下不同时存在。5.PIK3CAPIK3CA是一种癌基因，编码I类磷脂酰肌醇-3激酶的p110催化亚单位，PI3Kp110a；该基因可以发生体细胞突变而致癌的基因。突变热点均能增强PI3K的脂质激酶活性。已发现多种癌症，如结直肠癌（10－32