基因组学技术在致病基因发现.ppt

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1、1基因组学技术在致病基因发现及临床诊断中的应用引言对疾病的研究一直是人类科研活动的重点和热点之一人类所有疾病都具有遗传影响和背景，但只有在一少部分疾病中，遗传因素起主要作用遗传病通常具有先天性、终生性和家族性的特点2遗传病分类单基因遗传病研究策略回顾复杂疾病研究策略回顾应用二代测序技术寻找易感基因3遗传病分类单基因遗传病多基因遗传病染色体疾病线粒体疾病体细胞遗传病4权威的在线人类孟德尔遗传数据库（OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM），目前已收录的以孟德尔遗传方式为主的遗传病约6700种，其

2、中常染色体连锁的约6200中，性染色体连锁的500种。在这6700多种遗传疾病中，其中已确定其分子遗传基础的单基因病接近3000种，表型已知而致病分子基础未知的约有1830多种。由于单基因病的遗传异质性，还有很多的亚型未被发现。单基因遗传病AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal*Genewithknownsequence12605620483513308+Genewithknownsequenceandphenotype3141802334#Phenotypedescriptio

3、n,molecularbasisknown27252364282993%Mendelian phenotype or locus,  molecularbasisunknown1632134501771Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1831130201963Total191071138596520369OMIMStatisticsforMay3,20116多基因遗传病遗传方式复杂，无显性和隐性之分，故也称多因子遗传或复杂疾病。常见的有唇腭裂、先天性下颌前突、高

4、血压、糖尿病、精神分裂症、类风湿性关节炎及先天性心脏病等。复杂疾病的发病率常有地区或族群差异。比如在世界范围内，唇腭裂的发生率约为1/700，拉美、亚洲发生率高，非洲较低。下颌前突亚洲群体发病率较高，大约有8%~40%，非洲为3%~8%,欧美较低，约为0.4%~4%。7染色体疾病数目性染色体畸变例子如Down综合征，即21三体综合征表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小颌、枕平、内眦敖皮、颈短及肌张力减低等，常伴有先天性心脏发育缺陷结构性染色体畸变是在细胞分裂过程中曾有染色体断裂所致。常见的结构异常有缺失、环状

5、染色体、易位、重复、倒位和等臂染色体。如毛细血管扩张性共济失调症染色体数目异常比结构异常更常见8疾病致病基因查找研究疾病致病基因查找对疾病的诊断与治疗有巨大意义除DNA水平，还有RNA、蛋白、细胞水平等自动化DNA测序仪与微阵列芯片-强有力工具人类基因组计划完成–总体框架传统的基于连锁不平衡（LD）的方法基于家系的Linkage分析基于大样本的Association分析很多成功范例疾病致病基因定位研究罕见疾病感染率低（<1/1000），样本少患者生存期短，难以繁衍后代，家系不完整基于LD的方法的不足罕见疾病-无完整家系,无大样

6、本定位粗糙，无法确定真正的基因或位点，靠DNA测序直接测序精确测定个体基因组序列，可发现细微差别通过比较多个同疾病类型个体的突变数据，寻找共同突变基因Sanger测序技术成本高，方法复杂单基因病研究策略简要回顾功能克隆绝大多数遗传病的致病机制是不为人知的，因此致病基因的产物是不清楚的，也就无法运用功能克隆策略。位置克隆其最大优点是不需要事先对致病基因相关功能的了解。利用连锁分析或细胞学定位技术将致病基因定位于染色体的某一特定区域。位置候选克隆针对基因组上已定位的候选区域，对其中已注释的基因、表达序列标签、开放阅读框、cDNA片

7、段等数据信息进行整合分析，按照功能信息来预测和筛选的致病基因。在此基础上，设计实验鉴定和验证致病基因。11单基因病研究策略简要回顾参数连锁分析方法需要提供各项描述疾病遗传模式的参数，主要包括致病基因频率、各基因型的外显率。一般指LODScore法非参数连锁分析方法由于很多遗传病的基因频率未知，同一种疾病在不同家系的遗传模式和外显率也有变化。非参数分析避开对遗传模式的猜测。12多基因病研究策略简要回顾关联分析HapMap计划的实施和SNP芯片技术的成熟使得大样本量的关联解析在近10年间迅速流行。加之收集散发样本较收集大家系样本容

8、易，使得关联分析的更受推崇。连锁分析由于很多复杂疾病通常未表现出明显的孟德尔遗传模式，导致参数连锁分析在其易感定位研究中的应用受到限制。尽管如此，利用家系定位复杂疾病易感基因也不乏成功的例子。如乳腺癌易感基因BRCA1,2的确证。另外，结合初步连锁分析和后续关联分析的方法已经