甲状腺功能亢进与肝损害.doc

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1、甲状腺功能亢进与肝损害甲状腺功能亢进症(甲亢)所引起的肝脏损害在临床上相当常见。据GurlekA（1）等观察，60.5％的甲亢病人在确诊原发病时被发现至少有一项肝功能异常，而在台湾进行的一项前瞻性研究（Huang.MJ等）中，这个比例更是高达75.8％（2）。本文就甲亢合并肝脏损害作一综述。甲状腺激素对肝脏的影响甲状腺激素和肝脏之间关系密切。血清甲状腺激素浓度增高，对肝脏功能和胆汁代谢都可产生一定的影响。动物试验证实(3，4)，甲状腺激素可使肝脏重量减轻，肝糖原含量下降，氧耗量增加，其增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏和横膈膜。血清中过

2、多的甲状腺激素可显著降低细胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性（5，6）。T4能使α-磷酸甘油脱氢酶(GPD)的活力增强。甲状腺激素可抑制肝内胆固醇的产生，促进肝内胆固醇从胆道排泄或转化为胆汁酸，从而使血清胆固醇降低，干扰胆汁酸代谢。此外，甲状腺激素还能影响胆汁中胆汁酸盐的组成。研究发现，正常鼠胆汁中的牛磺胆汁酸占胆汁酸的30％左右，给予甲状腺素后，牛磺胆汁酸所占的比例可上升至60％-80％。甲亢时肝脏的改变甲亢引起的肝脏损害多数呈亚临床状态。不过，少数病人也可出现黄疸、腹水、凝血酶原明显延

3、长、肝硬化等严重情况。这一情况多发生于甲亢控制不佳或有心衰、严重感染等患者。至于甲亢严重度与肝损是否存在正相关，目前还有所争论。在血生化检查方面，甲亢肝脏损害患者主要表现为ALT、AST、ALP、γ-GT和胆红素升高，血清白蛋白下降（1，2）。其中，以ALP升高最为明显，ALT次之。白蛋白的下降与基础代谢率和病程相关。不过，鉴于甲亢患者往往骨代谢旺盛，成骨细胞和破骨细胞活性增加，且体外试验证实甲状腺激素有直接使骨吸收的作用，因此，升高的ALP不仅仅来自肝脏，也来自骨骼，它对肝脏的评价意义可能不如ALT。在严重肝脏损害时，由于病人血中甲

4、状腺激素结合蛋白浓度的明显改变，总T4水平并不能如实反映甲状腺功能状态，此时，应监测游离T4和甲状腺刺激素（TSH）以正确评估甲状腺功能（7）。甲亢病人肝脏损害的病理改变多种多样，根据尸检结果，大体上可分为三大类：1、急性退行性肝损害如显著脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死；2、局部或弥漫性萎缩；3、硬变。这三种改变可同时存在。其中以脂肪浸润最为常见。Beaver等人的研究表明，甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达87.8％。在病理切片上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小叶中央灶性坏死，结缔组织增生，新生

5、毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞浸润，毛细胆管及Kupffer细胞增生等（8）。发病机制肝脏在甲状腺激素的转运、代谢、储存、分泌以及活性的发挥过程中都起着重要的作用，而甲状腺激素水平对于维持肝脏正常功能及胆汁正常代谢也是不可缺少的。虽然甲亢引起肝脏损害的机制目前仍不是很清楚，但高水平的甲状腺激素在肝脏损害的发病中所起的作用是毋庸置疑的（7）。甲亢患者高甲状腺激素（T3、T4）通过以下可能途径影响肝功能：（1）高基础代谢率。它使内脏组织耗氧量增加，而与此同时，内脏动脉血流并不增加，造成相对缺氧状态，尤其是肝小叶中央区域细胞供氧相对不

6、足引起该区域坏死，使谷丙转氨酶（ALT）升高，这与临床上甲亢肝损病人肝穿刺活检结果相一致（8）。（2）由于甲状腺激素大量分泌，分解代谢亢进，肝糖原耗损，必需氨基酸和维生素消耗过多，造成负氮平衡，蛋白质缺乏，营养不良而使肝细胞变性，造成肝内胆汁瘀积而引起γ-GT和碱性磷酸酶（ALP）升高。动物试验证实（12），甲状腺激素除可引起与剂量有依赖关系的肝糖原含量降低外，还同时引起剂量依赖性的肝胞液糖皮质激素受体（GCR）数目增多，Gurlek等的研究进一步证实，甲亢患者ALP和γ-GT升高的比例分别高达44.2％和14％，不过由于甲亢患者骨代

7、谢异常也可引起ALP升高，一定程度上削弱了评价肝损的可靠性（2）。（3）甲状腺激素直接作用于肝脏，包括抑制肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，使胆红素和葡萄糖醛酸结合障碍，进而影响胆红素从胆汁中排泄，导致血中胆红素升高（2，7）。随着免疫学的飞速进展，自身免疫机制在甲亢肝损中的地位日益引起人们的关注。目前认为，甲状腺疾病与肝脏疾病有着共同的发病基础，即自身免疫。研究发现，丙肝病毒感染、干扰素治疗等都可诱发甲亢（13，14，15）。甲亢病人往往存在特异性免疫调节缺陷，其抑制性T细胞功能减弱，B细胞和巨噬细胞数目增多（16，17）。95年，Cath

8、ebrasPJ等报道了第1例甲亢引起的肉芽肿性肝炎，后者的进展与甲亢的严重程度平行发展，经抗甲状腺药物治疗后好转（18）。从分子水平来看，Graves病等甲状腺疾病和肝炎都存在着细胞因子的异常，它们反应了特定人群对某种疾