阿托伐他汀的处方前研究开题报告.doc

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1、.应用技术学院毕业设计（论文）开题报告题目：阿托伐他汀的处方前研究专业：制药工程（药物制剂）班级：10107222学生：鹏学生学号：1010720318指导教师：于燕燕化学与环境工程学院2014年3月10日..毕业设计（论文）开题报告指导教师意见：指导教师:______年月日教研室审查意见：教研室负责人：年月日..阿托伐他汀的处方前研究1.立项依据血脂异常通常指血浆中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，俗称高脂血症（hyperlipidemia）。实际上高脂血症也泛指包括高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血

2、管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中事件发生的危险性[1,2]。根据近年卫生部在全国围进行的中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。随着老龄化社会的到来，以及心脑血管疾病发病年轻化趋势,降血脂药物的市场需求将不断增大，同时在药物的疗效及降低副作用方面需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果，可以降低日常心血管疾病发病的风险[3,4]。但是，一些他汀类药物显示有毒副作用，比如肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症[5,6]。在

3、联合用药时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发生的危险性[7]。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的宣教，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其保护作用[8]。近年来发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成[8]。该药通过抑制控制体胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体胆固醇合成，刺激LDL受体增加，有效地清除体LDL（低密度脂蛋白），且疗效显著，毒副作用小，耐受性好。单用该药物或与胆酸螯合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂药物的代表，它是一类与HMG-CoA还原酶

4、有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国FDA先后批准了6种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、阿托伐他汀、氟伐他汀（flvastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydroxerulin..，但实验表明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代物中发现了squalestin和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体实验也有降胆固醇

5、作用，这些物质的结构同鲨烯合成酶反应中间体的结构类似，因而具有特异抑制作用。今后鲨烯合成酶有望发展成为新类型的降胆固醇药物。他汀类药物可以在短期使皮依赖性血管舒功能得到迅速的改善,抑制动脉平滑肌细胞（SMC）增殖和迁移，在动脉粥样硬化、移植物排斥以及血管损伤修复过程中起到了重要作用。阿托伐他汀（INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor）是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥（Lipitor）。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的

6、酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoAreductase）[9]，以减少体制造胆固醇。但就目前市场上的阿托伐他汀药物来说，其生物利用度普遍偏低，拟将其制成口服新型给药系统，故处方前研究是前期的实验基础，是必不可少的一步，对后面工作的开展起到了奠定的作用。2.文献综述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布鲁斯·罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司（BruceRothofParke-DavisWarner-LambertCompany）首次合成（现为辉瑞公司/Pfizer），是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监督管理局批准以来，累计销售额超过1,250亿美元，并连续保

7、持此销售冠军纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月30日开始于美国上市[2,3]。中文名称：阿托伐他汀，中文别名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸。英文名称：Atorvastatin，CAS:134523-00-5；110862-48-1，分子