昼夜节律基因与肿瘤研究进展.pdf

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1、·26·医学动物防制2010年1月第26卷第1期JMedPestControl，Jan2010，VoL26No．1doi：10．3969／j．issrr1003—6245．2010．01．011【综述】昼夜节律基因与肿瘤研究进展李少君，孙成铭校正【摘要】昼夜节律钟与细胞周期是两个重要的生物过程。昼夜节律钟是机体的分子时间调节系统；而细胞分裂周期调节细胞的发展和细胞更新。一些细胞周期相关基因的表达在节律钟的调控下被其复合物所调节。其中包括NPAS2／CLOCK和BMAL1／CLOCK二聚体复合物。这些复合物调节PER1／PER2的转录。近期的研究表明

2、，节律基因PER1和PER2在DNA损伤反应通路中表现明显，诱导PER1和PER2在癌细胞中可以抑制细胞增殖和提高调亡率。另外在人类的许多癌症中存在PER1和PER2蛋白的丢失和失调。最新研究证实PER1和PER2参与了ATM—chkl／chk2的DNA损伤反应通路，并且预示作为一肿瘤抑制因子起作用。现将PER1和PER2在肿瘤的研究进展综述如下。【关键词】节律基因；细胞周期；DNA损伤；磷酸化中图分类号：R73—3文献标识码：A文章编号：1003—6245(2010)01—0026—021昼夜节律基因与DNA损伤反应和肿瘤抑制作用中扮演着重要的角

3、色。2昼夜节律基因与细胞分裂及其磷酸化调控PER1和PER2基因不仅在SCN而且在脑和外周组织中也存在表达。PER2基因除了在小鼠的生理节律调整中具有重要昼夜节律基因可以调节细胞周期的关键位点，这一研究最作用外，在肿瘤的发生中也有一定的作用。2002年，Cell杂志初在单细胞原核生物薄肌眼虫中得到证实。在这些基因中，报道H节律基因PER2与肿瘤发生密切相关，PER2突变小鼠C—MYC(CO／G1)、CyclinD1(G1／S)、Weel和CyclinB1与野生型小鼠比较发生肿瘤的风险性明显增高。另有研究显示(G2／M)等被节律基因所调控。roPER

4、1和roPER2突变体小鼠时钟基因可以调控小鼠的转录子和影响细胞增殖口J，这一现的细胞分裂周期明显短于野生型小鼠。国外学者在小鼠的肝脏象在ATM(运动失调毛细血管扩张症突变体)杂合子小鼠中模型中研究显示昼夜节律基因调节细胞的分裂周期，在调节也存在。G2／M期的过程中表现显著J。Gery等发现诱导roPER2基因表达可以抑制细胞增值，遗传学研究表明，CI(I￡是动物昼夜节律的调节因子，在促使细胞周期阻滞和凋亡，并使其丧失克隆形成能力；他们另果蝇属中，CKIe首次被认为是节律调节因子。对哺乳动物的遗传学观察发现J，CKIe活性的下降会缩短昼夜节律长度。

5、外发现增强子结合蛋白C／EBPa作为转录因子与PER2启动子人类中Per2的激酶结合区域中的CKIe磷酸化位点的突变会影结合调节其mRNA水平的表达。而C／EBP~是在肿瘤的发生和响昼夜节律。药理抑制内源性的丝氨酸／苏氨酸磷酸酶可以导分化增殖中具有重要作用的转录因子。Hua等证实单独转染致磷酸化，泛素化并降解Per2蛋白。roPER2在肿瘤细胞中可以促使细胞凋亡，而在正常的NII-BT3CKIe是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，在血液细胞中，细胞系却无此作用。CKIe整合细胞内的分子信号系统，导致细胞的自我更新并抑研究表明C—MYC基因作为一种钟控基因(

6、CCGs)被制细胞分化。在肿瘤中，CK／e的磷酸化是否影响PER2的降昼夜节律钟系统所调控。而在PER2突变的情况下C—MYC出解还需进一步的研究。PER2蛋白的磷酸化可以被蛋白激酶和现异常的表达，并且C—MYC的启动子活性被NPA~／BMAL1蛋白磷酸酶所调控，PP1和PP2A是细胞中主要的丝氨酸／苏以剂量依赖的形式所调节。由于癌症的发生与细胞周期的失调氨酸磷酸酶。许多细胞毒素的促肿瘤作用与抑制PP2A的活性存在许多相关的机制，时钟基因在细胞周期中的重要调节作用有关。PP2A在最近的研究中可以影响Per2的稳定性。在体内为我们研究肿瘤的机制开拓了

7、新的视野。在近期的研究中可能存在PP1和PP2A共同的位点。由于磷酸化是一可逆过PERI基因在肿瘤抑制中起作用。经离子射线照射后的癌细程，如果CKIe磷酸化PER2并促其降解，那么磷酸酶通过去胞诱导表达PER1基因能够明显促使细胞凋亡。相反，干扰磷酸化并提高其稳定性。PER1基因降低了细胞凋亡。而ATM的下游激酶chk2表达异PER2的磷酸化和去磷酸化依赖于CKIe和PPI活性之间常。免疫共沉淀实验揭示PER1蛋白能够与ATM和chk2结合。的平衡。CKIe是调节Per2的蛋白激酶，而PP1也是PER2磷以上研究我们可以看出PER1和PER2一样，

8、在DNA损伤修复酸化位点的内部调节因子并增加PER2的稳定性。PER2蛋白作者单位：烟台毓璜顶医院，山东264000稳定性