生物技术药物的质量控制.pdf

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1、制药工程专业精品课程生物技术制药(BiotechPharmaceuticals)生物技术制药精品课程生物技术药物的质量控制生物技术制药精品课程内容生物技术药物质量控制的特殊性依据与内容基因工程药物的原材料的质量控制基因工程药物生产过程的质量控制基因工程药物原液的质量控制基因工程药物成品的质量控制实例分析生物技术制药精品课程一生物技术药物质量控制的特殊性生物技术药物的本身的特性1、种属特异性2、免疫原性3、多功能性生物技术制药精品课程（一）结构确认的不完全性生物技术药物多数为蛋白质或多肽

2、及其修饰物，具有分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如产品的空间构象等。生物技术制药精品课程（二）质量控制的过程性生物技术药物的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全程、实时的质量控制。生产过程中每一环节或制备条件的改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。生物技术制药精品课程（三）生物活性检测的重要性生物技术药物的生物活性与其药效和毒性有一定或较好

3、的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的测定。鉴于生物技术药物结构确认的不完全性，生物活性检测成为反映生物技术药物天然结构是否遭受破坏、生产各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依据。生物技术制药精品课程二质量控制研究的依据与研究内容依据：中国药典第三部（2005版）生物技术制药精品课程各类技术指导原则《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992）《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994）《人用重组DNA

4、制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992）《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995）《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004）《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004）《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004）《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004）《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994）《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997）《DNA疫苗的质量控制及非临

5、床安全性评估指南》（WHO，2005）《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997）《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000）《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005）《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995）《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）生物技术制药精品课程基因工程药物质量研究主要内容1.目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准；2.建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法；3.研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照4.建立相关杂质的限

6、量分析方法和标准：残留DNA，蛋白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测；5.以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。生物技术制药精品课程三原材料的质量控制主要参考人用重组DNA制品质量控制技术指导原则1．表达载体和宿主细胞应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特性。应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。生物技术制药精品

7、课程2．克隆基因的序列应提供插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列均应详细叙述。生物技术制药精品课程3．表达应详细叙述在生产过程中，启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平。4．原辅料原辅料应按照国家药品监督管理局有关规定执行。动物源性原料的使用应提供来源及质控检测资料；生物技术制药精品课程四生产过程的质量控制1．细胞库的建立与考察rDNA制品的生产应采用种子批（SEEDLOT）系统。从已建立的主细胞库（MASTERCELLBANK）中，再进一步建立生产细胞

8、库（WCB）。含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同细胞或菌种。应详细记述种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。生物技术制药精品课程2．有限代次生产用于培养和诱导基因产物的材料和方法应有详细资料。对培养过程及收获时，应有敏感的检测措施控制微生物污染。应