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《长效广谱半合成抗菌素_强力霉素的合成工艺_fd73189e_e7b5_4571_.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、蒸麟潇琳幸蒸势长效广谱半合成抗菌素一强力霉素的合成工艺上海第五制药厂,强力霉素(Doxydine)的a一6一系广谱半合成四环类抗菌yc化学名为脱氧土霉素盐酸盐,、,,。素其抗菌谱与四环素土霉素相同但具有长效的特点剂量仅为四环素的1/10成人每日,。一次每次100毫克(首次服20毫克);儿童按每公斤体重2毫克服用本品为黄色结晶性粉,,,,、,。末无臭味苦溶于水和甲醇微溶于丙酮乙醇不溶于乙醚及苯合成路线N(CH3:)一OH〔氯化),,氯代丁二酞亚胺甲醇甲醇氨争甸一16O一10~C-久一c0NHZ洲}IO土霉素碱CH3O
2、HNCH32()}}1、尸//产oH〔脱水〕〔!戊盐〕f才卜‘吓{卜/卜一一’爷一一H止燮显些鳌丝理主塑壑型鱼垦尸-竺1{⋯{甲{⋯oso,产2一C5小l月火尸川少火尹一cO”OH0OHOa一一,一n氯612半缩酮土霉素CHZOHNCH3)2(〔氢化〕〔成盐〕OH3一,,、,DMFZ一NCH磺基水杨限H记炭毒剂030~35CCONHZ仁一OH0001一一一1a氯6亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐CH3OHNCH3)2(〔置换〕OH一一氯化氢无水乙醇_..OH__一卜78—o_7—CCONHZ»一卜/COOHOHOOH
3、占一一“6脱氧土霉素磺基水杨酸盐一4一CH3N32严‘CH)一OHHe卜HZo一eZ,,。o,‘音毒CONHZOHO强力霉素盐酸盆操作方法1.氯化’..配_:,:=l:035:0007,料比仁霉素碱氯代丁二酸亚胺甲醇氨甲醇(以纯氨计)10、、,30oC30依次将甲醇L霉素碱甲醇氮置于搪玻璃锅中在20一搅拌分钟后开始冷却至O,,,,,一10~一15C一次加入干燥粉碎的氯代丁二酞亚胺搅拌15分钟甩滤以冷甲醇洗涤即得a一一,一,。,11氯612半缩酮上霉素收率95界(以重量计)低温干燥至干含量约90%母液经分馏,。后所得
4、甲醇套用.2,脱水成盐配料l一一6,一::乙醇(95并):一比]a氯12半缩酮土霉素无水氟化氢对甲基苯磺酸二1:3:3.2:1<,1一一6,12一将无水氟化氢先在脱水锅中预冷至一15℃在搅拌下慢慢加入1a氯半缩酮土,。,,霉素在O~5℃搅拌5小时通入空气赶走氟化氢残液加一倍量的乙醇稀释慢慢加入氨的乙,,,,,。醇溶液(7%)中和至pHI~2温度<30oC冷却至。℃甩滤用冷乙醇洗涤在滤液中加入甲,,,,,一一一基苯磺酸并加入少量晶种析出结晶冷至oC甩滤以冷乙醇洗涤得11a氯6次甲基土霉,。,。素对甲苯磺酸盐收率10外
5、(以重量计)母液用碱中和至中性后经蒸馏所得乙醇可套用3.氮化、成盐lla一一6一::5配料比氯次甲基土霉素对甲苯磺酸盐二甲基甲酞胺(70外水溶液)多把炭一:.一一:二l:6:0:/:1(50肠含水)哇琳硫二甲苯溶液(毒剂N)磺基水杨酸1210毫升公斤DM,,一,,一先将F(70%)放入缸内把把炭搅匀再加毒剂N搅拌10分钟加入对甲苯磺酸,,。,,,盐搅匀吸入氢化罐关闭阀门以真空泵抽至40毫米汞柱维持15分钟在30~35oC时通,.“,52,2,,入氢气保持内压1一公斤/厘米在搅拌下通氢小时至吸氢缓慢时取样作薄板层析,
6、,。,次甲基土霉素为微量时继续通氢反应2小时停止反应将氢气缓慢排去至内压为零时通。,,,入氮气赶去剩余氢气加热至50oC通氮气压至压滤机过滤以含量为10一50汤的DMF(加,。热至50oC)分次充分压滤洗涤再用适量蒸馏水洗涤把炭,,DM,一滤液与洗液合并吸入搪玻璃反应罐使溶液中F含量在40~42外加入与对甲基苯,,一,磺酸盐干品等量的磺基水杨酸在35~40℃搅拌4小时至母液中无对甲基苯磺酸盐冷却,,,,a一一至soC离心甩滤滤饼以少量冷乙醇洗涤一次甩干即得6脱氧土霉素磺基水杨酸盐(强,。力霉素磺基水杨酸盐)收率46
7、外(以重量计)4.置换、精制a一6一:一w::配料比脱氧土霉素磺基水杨酸盐氯化氢无水乙醇(12外/v)磺基水杨酸活::..:.性炭盐酸(化学纯)二l6:04:00504(v/w)一、强力霉素磺基水杨酸盐,加热回流l,冷却至40℃,加入依次加入氯化氢无水乙醇小时浓盐酸及活性炭,5分钟后停止搅拌,迅速过滤,滤液中加入少量晶种,在40~50OC搅拌3小一5一,,一,二,时冷至15℃过滤依次以氯化氢无水乙醇及无水乙醇洗涤烘l即得强力霉素盐酸盐成品,I攻率55肠。,,,将精制母液加水使成50%水溶液加入适量磺基水杨酸在30一
8、40℃时搅拌2小时冷至,,,,15℃过滤以少量乙醇洗涤烘干得强力霉素磺基水杨酸盐可套入氢化所得的磺基水杨酸盐,,。中投料(废母液中和至pH7回收乙醇可供脱水用)【一附一】N氯代丁二耽亚胺的制备合成路线〔氨化〕厂氯化、O一J尸COOH33,比CH八CCHCHNHCH(二0011NOCI
9、_一一-一
10、卜一卜_00~5〕I00CC/COOH_气o一丁二酸N氯代j
