不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨.ppt

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1、不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科邱红仅供医药卫生专业人士参考P-XLD-2016.09-028ValidUntil2018.09不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科邱红01氟尿嘧啶类药物历史沿革与药物机制02III期肠癌术后辅助化疗的优化方案内容第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究1970年口服给药，模拟静脉氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用19

2、57年静脉给药，全身作用1992年口服给药，肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物经历了半个多世纪的发展5-FU作为第一代氟尿嘧啶被广泛应用于各种实体瘤的化疗刘永辉等.河北化工，2008，31(9)：9-14.Malet-artinoM,etal.TheOncologist2002;7:288-323.1957年Duschinsky等合成了第一代氟化嘧啶药物——5-氟尿嘧啶（5-FU），成为现代肿瘤化疗的一个重要里程碑。5-FU是尿嘧啶类似物，一种广谱抗肿瘤药物，通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢，主

3、要作用于细胞周期S期。5-FU的作用及代谢机制5-FU在OPRT作用下，依次转化为FUMP和FdUMP，后者与TS和CH2-THF结合，形成稳定的三联复合物，抑制TS活性，阻止dUMP与TP结合后转化为dTMP，从而使DNA合成受限。DPD为5-FU的限速酶，在DPD的催化下5-FU失活转变为FUH2。FUMP:氟尿嘧啶核苷;FdUMP:氟尿嘧啶脱氧核苷;CH2-THF:亚叶酸;TP:胸腺嘧啶磷酸化酶;OPRT:乳清酸磷酸核糖转移酶;DPD:二氢嘧啶脱氢酶;TS:胸腺嘧啶合成酶;TK:胸腺嘧啶激酶苏洋等

4、.世界华人消化杂志2011;19(2):170-176.5-FUOPRTFUMPFUDPFdUDPFduMPCH2-THFFUdRFUH2DPDTPTKTS5-FU的作用机制及给药方式使其在治疗中存在一定不足Malet-artinoM,etal.TheOncologist2002;7:288-323.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet2001;40(2):85-104静脉注射5-FU的不足毒性较高1骨髓抑制胃肠道疾病……半衰期短1血浆半衰期短与DPD以及一些肿瘤TS高表达有关

5、静脉注射缺陷1必须住院治疗导致并发症（静脉血栓，导管周围感染等）5-FU不适合口服2胃吸收的变异性较大消化速度较快患者更愿意选择口服便利的化疗药物LiuG,etal.JClinOncol.1997;15(1):110-115.近9成患者愿意选择口服化疗选择口服化疗的最主要原因是方便在计划接受姑息化疗的不可治愈的肿瘤患者中进行的一项问卷调查，共103名患者接受评估。5-FU的不足及患者对口服药物的需求促进了口服5-FU前体药物的开发FT：替加氟；5’-DFUR：5’-脱氧-5-氟尿苷苏洋等.世界华人消化杂

6、志2011;19(2):170-176.5-FUOPRTFUMPFUDPFdUDPFduMPCH2-THFFUdRFUH2DPDTPTKTS5’DFURFTTPP450第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用口服氟尿嘧啶类药物的出现1970年口服给药，模拟静脉1957年静脉给药，全身作用1992年口服给药，肿瘤选择性第二代氟尿嘧啶的开发历程134561967年Hiller等合成FT1976年Fujii等发明UFT®一种口服联合制剂FT：Ura=1：41987年S

7、hirasaka等发现Oxo可以减少5-FU诱导的胃肠道毒性1970年Kimura等人将FT由静脉注射发展为口服1984年Tatsumi等发现DPD抑制酶：CDHP1991年Shirasaka发明S-1FT:CDHP:Oxo=1:0.4:1ShirasakaT,JpnJClinOncol2009;39(1):2–15.UFT：优福定；Ura：尿嘧啶；CDHP：二氢嘧啶脱氢酶抑制剂；Oxo：乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂2HirataK,etal.ClinCancerRes1999;5:2000-2005.F

8、T：模拟静脉注射的口服氟尿嘧啶5-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP（抗肿瘤活性）胃肠道OPRT骨髓FdUMP（骨髓毒性）肝脏DPDF-β-AlaFdUMP（胃肠道毒性）（神经毒性）（心脏毒性）口服FT尿嘧啶UFT：在FT的基础上增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度HirataK,etal.ClinCancerRes1999;5:2000-2005.Malet-artinoM,etal.TheOncologi