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1、细胞凋亡（Apoptosis）信号通路抑制剂细胞凋亡也称为程序性细胞死亡（PCD），是由基因控制、高度有序的细胞自主死亡，属于发育和老化过程中发生的正常现象。凋亡被视为细胞更新，分化和免疫系统功能发挥的重要环节之一，而免疫反应或者疾病或有毒物质引起细胞损伤时发生的凋亡则是一种正当的防卫机制。体内凋亡的异常会引发许多顽固性疾病，如凋亡过度会导致糖尿病，神经退行性疾病，艾滋病等，凋亡过少会诱发恶性肿瘤，自身免疫性疾病，病毒感染等。因此，对凋亡机制的研究具有非常重要的生理意义。细胞凋亡的发生伴随着凋亡酶caspase的激活，参与凋亡的caspase分为启动酶（caspa
2、se-2，caspase-8，caspase-9，caspase-10）和执行酶（caspase-3，caspase-6，caspase-7）。分别位于凋亡信号的上下游。凋亡主要通过两条途径来实现，一条是外部途径，通过胞外信号激活细胞内caspase；外部途径又称为死亡受体途径，因其是通过特定的死亡配体（如FasL,TNF）与细胞表面的死亡受体(如Fas,TNFR)相互作用而介导的，从而激活胞内的凋亡酶：起始酶caspase8→caspase3；或切割Bcl家族成员Bid蛋白→细胞色素c释放→caspase9→放大caspase3活化。另一条是内部途径，通过线粒体
3、释放凋亡酶激活因子激活caspase，活化的caspase降解胞内的重要蛋白从而引起细胞凋亡。内部途径也称为线粒体途径，因其通过线粒体相关的Bcl-2家族调控细胞色素c的释放。胞浆中与Apaf-1，dATP，caspase-9前体反应形成凋亡复合物。caspase9前体经活化后激活caspase3。此途径为脊椎动物最普遍的细胞死亡途径。（见图1细胞凋亡信号通路）胞外的死亡信号可通过死亡受体转入胞内。死亡受体为一类跨膜蛋白,属肿瘤坏死因子受体(NFR)基因超家族。其胞外部分都含有一富含半胱氨酸的区域,胞质区有一由同源氨基酸残基构成的结构,有蛋白水解功能,称“死亡区域
4、”(deathdomain)。“死亡区域”使死亡信号得以进一步传递而启动凋亡。已知的死亡受体有五种,TNFR-1(又称CD120a或p55),Fas(CD95或Apo1),DR3(死亡受体3,又称Apo3,WSL-1,TRAMP,LARD),DR4和DR5(Apo2,TRAIL-R2,TRICK2,KILLER)。前三种受体相应的配体分别为TNF,FasL(CD95L),Apo3L(DR3L),后两种均为Apo2L(TRAIL)。死亡受体通路Fas介导凋亡先由不同的胞质蛋白与受体(FasL)的死亡域结合,然后连接蛋白即Fas相关死亡域蛋白FADD直接与Fas死亡域
5、结合,FADD激活ced-3相关蛋白酶即Caspase-8,引发蛋白水解,导致细胞死亡。TNF与TNFR1结合可诱导受体死亡结构域的聚集,随后,TRADD通过自身的死亡结构域与聚集的TNFR1死亡结构域结合。TRADD可招募TRAF2、RIP和FADD几种信号分子与激活受体结合而形成受体复合物。TRAF2和RIP可以激活NF-kB和JNKPAP-1,FADD则可以激活细胞凋亡机制。在这些蛋白中,只有RIP具有酶活性,但是RIP在NF-kB和JNKPAP-1的激活过程中的作用还不是很清楚。TRAF2和RIP激活NIK,后者进而激活IKK(I-kBkinase)。IK
6、K磷酸化I-kB,导致I-kB降解,使NF-kB进入核内,激活转录凋亡抑制蛋白IAP，IAP出核，抑制Caspase产生的级联反应。线粒体通路此通路由含BH3结构域的Bc-l2家族成员Bid、Bad、Puma、Noxa等在接受到胞内的死亡信号后激活。这些含BH3结构域的Bcl-2家族成员与另外的Bc-l2家族成员(Bax亚家族成员Bax,Bak等,主要松散的结合在线粒体外膜面或存在于胞浆)作用,导致后者的寡聚并插入线粒体膜,引起线粒体膜通透性改变,跨膜电位丢失,释放细胞色素C(Cytc)和其他蛋白。Cytc的释放是线粒体凋亡路径的主要步骤,在ATPPdATP存在的
7、情况下,Cytc与凋亡蛋白酶活化因子Apa-f1形成多聚复合体,通过Apa-f1氨基端的Caspase募集结构域(caspaserecruitmentdomain,CARD)募集胞质中的Caspase-9前体,并使其自我剪切活化并启动Caspase级联反应,激活下游的Caspase-3和Caspase-7,完成其相应底物的剪切,引起细胞凋亡。此外,定位于线粒体上的转录因子p53能与Bak、Bax直接相互作用,这种相互作用解除了Bak与Mc-l1(Bc-l2蛋白家族中的抗凋亡蛋白)的结合,使Bak中的BH3结构域外露,从而处于促凋亡的结构构象此外,这种相互作用还引起
8、Bak、B
