抗逆转录病毒治疗耐药相关机理探究进展.doc

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1、抗逆转录病毒治疗耐药相关机理探究进展由HAART治疗失败引起的问题越来越受到人们的关注，导致HAART治疗失败的主要原因是耐药，兹将相关的研究进展综述如下。三核昔方案耐药的低遗传屏障近来的临床研究表明，使用三核昔治疗方案失败后的患者可能存在着一个耐药的低遗传屏障。在一些研究最初应答后的早期治疗失败的试验中可见到存在预突变选择的病毒，它对于治疗药物中的一种或多种耐受。TONUS研究发现12名病毒学失败的患者中有11名存在M184V和K65R突变，1名只存在M184V突变，笔者认为本研究中治疗失败是受一

2、个耐药的低遗传屏障影响，从而允许像K65R这样在较多的Pls和NNRTIs存在的情况下不能出现的耐药突变出现。其他的一些三核昔方案研究的结果也支持同样的结论。在ACTG5095试验中，有82名治疗失败的患者能够进行耐药检测，其中各种变异的发生率分别为：34%仅有M184V,11%有M184V加上另一个耐药相关的变异；2%具有除M184V外的另一种耐药相关变异。这些重要的变异对评价三核昔治疗的失败很重要。耐药的低遗传屏障假说提示三核昔治疗首先选择出M184V变异病毒，随后或同时地选择出K65R变异株,

3、这两个变异将使病毒对拉米夫定、阿巴卡韦、地丹诺辛和替诺福韦耐药。由于三核昔方案包括这些药物，所以好像更容易导致治疗失败。如果包括齐多夫定或司他夫定，由K65R给予的超敏性隐含了NRTI的抑制作用及预防早期治疗失败的作用。NRTI的耐药机理研究GoldschmidtV等认为有两种机制，增强对抑制剂的分辨力和引发并开通掺入生长的DNA链后的NRTI的切除机制。切除是针对AZT及多数其他NRTI耐药的主要机制，依赖于在病毒复制过程中出现的耐药突变。Goldschmidtv等发现低Mg2+显著降低NRTIs

4、掺入DNA,并增加AZT耐受的RT引起的核昔酸切除，此反应可能是继发于减少了RNA模板的裂解。PaintsilE等运用竞争适度分析发现病毒适应性对TAMs的进化有很大贡献，而且象蛋白酶抑制剂那样，突变可以在开始发生（渐进耐药），也可以发生在其后（渐进适应）。FengJY等研究证明K65R和K65R/Q151M相关FTC和3TC耐药主要由于显著降低其掺入率。在联合使用双蛋白酶抑制剂或EFV时使用ABC联合3TC或替诺福韦联合恩曲他滨可将核昔酸删除或65R突变减少到最低限度。非核昔类逆转录酶抑制剂耐药研

5、究GianottiN等研究了非核昔类逆转录酶抑制剂撤除后K103N突变的动力学，发现在体内K103N变异株本身在适应性上有很少的影响。ParkinNT等通过数据库分析发现，在没有已知非核昔类耐药突变位点的非核昔类表型耐药的患者中多有K101P或K103R和V179D的联合突变。蛋白酶抑制剂相关突变分子机理BandyopadhyayP等采用分子动力学模拟方法分析变异的具体分子过程，发现相对于野生株的B链Ile47,与抑制剂有关的Val47突变体HIV蛋白酶B侧链的变异使流动性显著增加。HeasletH

6、等在有效的蛋白酶抑制剂TL-3存在的情况下用2.0A的解析度分析获得了个HIV蛋白酶复合物NL4-3三维结构变异体的晶体结构包括1点(V82A)、3点(V82A、M46I、F53L)、6点(V82A,M46I,F53L,V771,L241,L63P)变异体，3个连续突变分别对TL-3有4倍、11倍和30倍耐药，这个系列的蛋白酶晶体结构提供了洞察酶克服TL-3的抑制作用和对其部分催化活性恢复的生化学和结构学机制。