蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础,蛋.pdf

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1、蛋白质结构的保守性与可变性单分子与纳米生物医学实验室王冲学号:10203828蛋白质的空间结构是体现生物功能的基础,蛋白质折叠则是形成空间结构的过程。早在70年代,Anfinsen[1]就提出了蛋白质一级结构决定其高级结构的著名学说,认为蛋白质折叠是受热力学因素控制的。天然蛋白质处于能量最低(即热力学最稳定)的状态。一般来说,天然蛋白质的结构是相对稳定的,结构的稳定性也是其保持生物个体功能和物种的相对稳定所要求的。蛋白质担负着复杂的生化反应,同时在生物合成以后,蛋白质本身也经历着繁杂的生理过程。蛋白质自翻译以后,还需进行一系列的翻译后

2、过程,包括跨膜转运、修饰加工、折叠复性、生化反应、生物降解等。这些过程似乎都伴随着蛋白质的结构转换,不但受蛋白质肽链自身的热力学稳定性所控制,而且还受动力学过程控制。这不仅是蛋白质拓扑学因素的需要,而且也是某些蛋白质生理功能调节所必需的。近年来,由于某些蛋白质结构转换和错误折叠所引起的“构象病”的发现,成了刺激蛋白质构象转换与生物功能关系研究热潮的一个重要原因。这里的结构转换(structuraltransformationorstructuralswitch)与通常意义的结构变化(structuralchange)或构象变化(con

3、formationalchange)不同。前者指较大程度的结构变化,往往导致三级结构和二级结构的转变;后者则仅仅为蛋白质空间结构的扰动或柔性。但是蛋白质序列、结构与功能间的关系,至今仍不完全清楚,一方面,序列高度一致的蛋白质,其结构和功能高度相似;另一方面,一些序列一致性较低的蛋白质却也具有类似的结构和功能。因此,蛋白质序列、结构与功能的关系并不是一种线性的关系。目前,PDB中已有三维结构数据的蛋白质数目已超过7000,而至今尚未发现有两种不同蛋白质分子的序列是完全一致的。然而,通过对蛋白质结构的分类比较研究发现,所有已知三维结构的蛋

4、白质,大致可分为全α、全β、α+β和α/β4个大类、327种折叠方式、463个超家族和652个家族[2]。毫无疑问,蛋白质的结构类型数远远低于它的种类数。一般来讲,同一家族中的蛋白质功能是相同的,甚至有些同一超家族中的蛋白质功能也是相同的。而目前已知三维结构的所有蛋白质仅652个家族,显然大大少于蛋白质的种类数。因此,在分子进化过程中,不仅蛋白质的三维结构较其序列更为保守[3],实际上,蛋白质的功能也是高度保守的。然而,从某种意义上讲,结构与功能间的关系,似乎没有功能与序列中若干重要残基的关系那么严格。许多研究显示,仅仅1个残基的替换

5、,就可能导致蛋白质功能的完全丧失或显著降低;而序列差异很大的不同蛋白质分子,则既可具有非常类似的结构和相同的功能,也可具有功能相差甚远的某种相似结构。一种类似的结构单元可以由不同的序列片段构成,例如,磷酸酶中由不同氨基酸顺序组成的βαβ结构单元,也存在于脱氢酶、黄氧还蛋白和激酶等蛋白质中。因此,蛋白质的三维结构也许主要是受物理、化学和几何因素的约束,而不是主要受其序列的约束。在进化过程中,维持蛋白质结构的残基不如保持蛋白质功能的残基保守[4]。目前,几乎所有关于序列与结构比较的研究都支持这样的观点:对于功能重要的残基是保守的,并且位于

6、拓扑结构的等价位置[5,6]。然而,蛋白质三维拓扑结构的保守性,则似乎主要体现在保持某些共同的特有二级结构单元和折叠方式上。例如来自226种球蛋白序列和结构的比较表明,虽然它们的三维拓扑结构非常相似,但其中有的序列的一致性却只有16%,而且在所有的序列中仅有2个残基是保守的,但在进化中几乎所有的α-螺旋结构片段都得以保存下来[7];在PTP中,也只有3个残基是保守的,但其核心结构中却保留了βαβ和βαβα2个保守的结构单元,尽管组成这2个结构单元的残基不尽相同。因此,人们认为,蛋白质的拓扑结构对于保持蛋白质的功能是重要的,不同的拓扑结

7、构将导致不同的功能。虽然拓扑结构对于保持功能是必要的,但仅只是拓扑结构还不足以保证蛋白质功能的实现。在满足某种蛋白质特定功能所要求的拓扑结构的前提下,一些关键残基的存在,将是蛋白质功能得以实现的重要因素。因此,对于保持蛋白质功能非常重要的残基是高度保守的。但是,维持蛋白质结构的残基则是相对保守的,因为它们可以在蛋白质结构的任何位置上,从几个不同的“候选”残基中选择其中之一。蛋白质结构的转换,有同源肽段的结构转换、二级结构的转换、前体肽辅助蛋白质折叠、萤光素酶的亚基转换和蛋白质淀粉样化几种模式。下面重点就同源肽段的结构转换、二级结构的转

8、换和蛋白质淀粉样化进行描述。1.同源肽段的结构转换许多实验表明,蛋白质多肽片段(fragment)在水溶液中具有与原同源肽段(segment)不一定相同的二级结构[8];同一片段在不同的溶剂环境中能进行二级结构的构象转变

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