阿尔兹海默病轴突病变的研究进展.pdf

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1、013年7月第7卷第l4期ChinIClinicians(ElectronicEdition)July15，，l：!，：!·综述·阿尔兹海默病轴突病变的研究进展阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一种由于脑海经细胞的凋亡，并提示APP可能是驱动蛋白一I(Kinesin．I)的马和皮层神经细胞死亡而造成的、发生于老年和老年前期以进受体1。之后Stokin等["】在小鼠内转入鼠朊病毒启动子(Murine行性认知障碍和记忆力损坏为主的中枢神经系统退行性疾病。prionproteinpromo

2、ter，prp)控制的P瑞典K670N／M671LAD的发生是典型的渐进过程，在发病早期，短期记忆能力下家族性AD突变型(Tg-swAPPPrpmice)，并观察到Tg-swAPPPrp降，并伴随有空间识别能力的下降；随着时间推移，记忆损伤小鼠的轴突上存在不规则分布且异常膨大的轴突膨体，而通常严重；最终，患者的认知能力下降，语言和空间方向感缺失并情况下膨体的分布规则并与突出结相关。电镜观察显示了这些丧失自主能力[1]。AD有两个特征病理症状：主要由B淀粉样蛋膨大的膨体中细胞器和小泡的异常聚集。文章中还指出

3、如果再白(Amyloidp，Ap)构成的淀粉样老年斑和细胞内的由纤维状敲除一份Kinesin．I基因，即Tg-swAPPPrp，KLCnull小鼠的这聚集的过磷酸化Tan蛋白构成的神经纤维缠结(neurofibrillary种轴突病变会更加严重，轴突转运也会受到影响，并且A[3的tangle，NFT)[241。AD病程的发展往往还伴随着星型胶质细胞生成和沉积也会加快。的激活[41和反应性增生【、小胶质细胞的增生【以及神经元和少Smith等f】8J利用同样的转基因小鼠模型来进行实验，该实突胶质细胞的减少【7

4、】。AD是多病因性的、异质性的重大脑疾病，验通过锰离子(Mn2+)指示的增强型核磁共振成像技术其发病机制较复杂。目前有多种关于AD的发病机制假说，如(enhancedmagneticresonanceimaging，EMRI)来检测轴突转运基因突变和多态性学说、AB级联联反应学说、tau蛋白学说，的速率。实验结果显示7～8月龄的转基因小鼠的轴突转运速率但尚无一种假说可较完整地解释AD的发病机制。相对同年龄的野生型小鼠下降了50％，而11～14月龄的转基因神经细胞的正常生理功能及生存与轴突运输密切相关【8j

5、。小鼠则相对下降了超过75％。这些实验提示了AD会明显的降低在AD患者中可发现轴突肿胀，这些肿胀由异常堆积的细胞器突触转运速率，并且产生突触形态的病理性改变，而这些病理改及囊泡组成，轴突的运输以囊泡样运输的形式进行，囊泡的这变是和APP密切相关的，而Kinesin．I也会影响到这种病理症状种异常堆积提示了轴突的运输可能受到了破坏【91。越来越多的的形成。证据表明轴突的改变有时要早于A6和异常磷酸化tau在细胞内在另一方面，Szpankowski等[19]发现神经细胞中内源性APP的积聚，因此轴突运输的缺陷

6、可能是AD的一个早期信号并在可以招募kinesin一1，APP的水平与KLC1kinesin一1(thelightAD的发生中起了重要的作用[10-111。AD中神经细胞的缺损是选chainofkinesin一1)、DHC1(theheavychainofcytoplasmic择性的，往往影响基底前脑胆碱能神经元，基底前脑胆碱能神dynein)密切相关，减少APP的表达将降低KLC和DHC1的经元的生存需要神经生长因子(NGF)等的维持，而NGF的运表达。Gallagher则通过MEMRI(Mangane

7、se-enhancedMRI)观输又与轴突的逆向运输有关。察了APP敲除鼠的轴突运输功能受损f1。转基因动物模型很好地探索AD发病时轴突的病理变化及二、PS1与轴突病变机制。研究人员通过导入一种或者多种家族性AD的相关基因由于多数的早发家族性AD与PS1和PS2的突变有关【2，『如淀粉样蛋白前体蛋白(Amyloidprecursorprotein，APP)，因此表达突变的PS1也是建立AD动物模型的常用方法。研究Presenilin(Ps)1，PS26，Tan等1的获得AD动物模型【l2．H]。证实突变的

8、PS1能增强y-secretase的活性从而增加AB的量L2”。AD的动物模型能够模拟出其中的一个或者多种症状，为了解PSI的许多底物参与轴突的功能及运输[22。，PS1的缺失将使AD的病理尤其是机制研究提供了大量的线索和依据。对AD发得轴突运输功能受损}24]。有学者利用PSI一／一和PSI病时轴突的病理变化及机制重要是转基因动物的研究。knock．inM146V(K／M146V)小鼠模型实验，发现PS1敲除一、APP与轴突