肿瘤多肽疫苗研究进展.pdf

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动物医学进展，２０１５，３６（２）：１０１－１０５ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ肿瘤多肽疫苗研究进展万岩岩，钟静静，高宁宁，刘宇，黄馨萍，刘兵，王竹林，靳广毅＊，刁昱文＊（深圳大学肿瘤研究中心合成生物学工程实验室，广东深圳５１８０６０）摘要：肿瘤的发生、发展和治疗与机体免疫系统功能密切相关，伴随着肿瘤抗原、抗原递呈、Ｔ细胞识别机制的突破性研究进展，研究者发现抗肿瘤多肽疫苗能够通过肿瘤抗原多肽识别抗原递呈细胞表面的主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）分子，形成肽－ＭＨＣ－Ｔ细胞受体复合物，引起相应的细胞毒性Ｔ淋巴细胞免疫反应，从而杀伤肿瘤。因此，研制既能打破肿瘤患者存在的免疫耐受又能诱发针对肿瘤相关抗原特异性免疫应答的高效多肽疫苗已成为肿瘤免疫治疗研究的热点。论文综述了肿瘤多肽疫苗抗肿瘤相关机制及其在该领域所取得的最新临床研究进展。关键词：抗肿瘤多肽疫苗；免疫治疗；肽－ＭＨＣ－ＴＣＲ复合物；临床研究中图分类号：Ｒ７３０．５１文献标识码：Ａ文章编号：１００７－５０３８（２０１５）０２－０１０１－０５DOI:10.16437/j.cnki.1007-5038.2015.02.026过去３０年的研究发现，免疫系统不仅影响着肿黑色素瘤相关抗原（ＭＡＧＥ）－Ａ１的ＭＺ２－Ｅ蛋瘤的发生和发展，还决定着肿瘤病灶对治疗的应答白是肿瘤相关抗原（ＴＡＡ）家族发现的“起始者”，伴情况。基于此点，人们掀起了肿瘤疫苗药物的研发随ＴＡＡ特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）的增热潮。但随着认识到肿瘤疫苗必须作为治疗性而非殖，此类抗原在某些情况下能够激发肿瘤特异性免预防性药物才能发挥作用，以及癌变细胞通常难以疫反应。但由于种种原因，ＴＡＡ定向免疫反应绝大［４］激活强有效的免疫过程等问题的存在时，此类疫苗多数无法介导强的抗肿瘤效应。到目前为止，发的研发步伐缓慢下来。然而研究人员对该方面的努现的ＴＡＡ分为４类：外源非我型ＴＡＡ、独特变异型力从未停歇，更多的试验表明，以细胞、ＤＮＡ或纯化ＴＡＡ、异质型ＴＡＡ和共有型ＴＡＡ。物为基础的各种抗癌疫苗均能一定程度地克服多数肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、癌基因或抑癌癌细胞的弱免疫原性和高免疫抑制性，且能激活具基因突变蛋白多肽组成的疫苗目前归类为肿瘤多肽［１］有治疗作用的相应免疫应答。研究者将肿瘤多肽疫苗。研究人员通过使患者接种肿瘤多肽疫苗，来疫苗联合多种类型的免疫佐剂（包括多种免疫激活激发患者自身对肿瘤细胞的特异性免疫应答，以期细胞因子、Ｔｏｌｌ样受体激动剂和免疫检查点抑制剂达到清除肿瘤而不杀伤周围正常细胞的治疗目标。［２］等）共同使用取得了富有前景的成果。论文将对肿瘤多肽疫苗还可以诱发免疫记忆细胞，产生长期肿瘤多肽疫苗研究历程，有关机制和最新临床研究的免疫效应，防止肿瘤的转移和复发。此类疫苗因进展进行综述。其特异性高、结构简单、化学性质稳定、易于制备、无从现代免疫学之父ＥｄｗａｒｄＡｎｔｈｏｎｙＪｅｎｎｅｒ对潜在致癌性等优点，还可以通过修饰来提高多肽的［５］天花疫苗的研究到ＥｈｒｌｉｃｈａｎｄＣｏｌｅｙ假说（与感染免疫原性，所以受到愈来愈多的关注。目前人们性疾病类似的癌症或许可以用活化免疫法进行治已经对几种药物诱导肿瘤特异性免疫反应的有效性疗），再到澳大利亚病毒学家ＳｉｒＦｒａｎｋＭａｃｆａｒｌａｎｅ进行了评估，这些药物包括重组ＴＡＡ、ＴＡＡ编码载［３］Ｂｕｒｎｅｔ在１９４９年首次提出的“自我／非我”理论，体、ＤＣ制剂、重组全蛋白或肿瘤细胞纯化制剂。已都说明疾病和免疫系统的关系密不可分。打破机体被ＦＤＡ批准为预防性抗肿瘤多肽疫苗药物有Ｃｅｒ－对肿瘤的免疫应答的平衡，促进Ｔ细胞对肿瘤的识○Ｒ和Ｇａｒｄａｓｉｌ○Ｒ，但目前已商品化的治疗性抗肿ｖａｒｉｘ别杀伤能力，在激活细胞免疫的同时，增强体液免瘤多肽疫苗是ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（也称为Ｐｒｏｖｅｎｇｅ○Ｒ）。疫，这将是肿瘤免疫治疗的最佳途径之一。以非小细胞肺癌为例，目前进入临床的针对非小细收稿日期：２０１４－０３－０４基金项目：深圳市战略新兴产业发展专项（ＪＣＹＪ２０１３０３２６１１００５７３７４）作者简介：万岩岩（１９８９－），女，河南开封人，硕士研究生，主要从事肿瘤疫苗的研究。＊通讯作者 １０２动物医学进展２０１５年第３６卷第２期（总第２６０期）胞肺癌的肿瘤多肽疫苗主要有ＭＵＣ１、ＫＯＣ１、１．２．２具有辅助性Ｔ细胞表位的抗肿瘤多肽疫苗ＵＲＬＣ１０、ＶＥＧＦＲ１／２、ｈＴＥＲＴ、ＣＴＡｓ和ＲＡＳ等。除了能和表达ＭＨＣⅠ类分子的细胞结合外，该多肽疫苗临床治疗一些恶性肿瘤虽已取得一定类辅助性多肽能够被ＤＣ摄取并有效地与ＭＨＣⅡ效果，但仍存在免疫系统中主要组织相容性复合体类分子结合。这样，ＤＣ将会激活抗原特异性ＣＤ４＋＋的限制性、弱的免疫原性、免疫耐受性及免疫应答与Ｔ细胞，此外，活化的ＤＣ和ＣＤ４Ｔ细胞，也将＋临床疗效不尽一致等问题，因此筛选和开发高效的ＣＤ８Ｔ细胞传递杀伤信号。肿瘤治疗性多肽疫苗还需要更深入的研究。同时，１．２．３ＣＴＬ型和辅助型抗肿瘤多肽通过物理连接多肽疫苗与２０世纪用于抗感染的大批疫苗制剂之制备的抗肿瘤疫苗能够确保摄取了抗原肽的ＤＣ能同时激活ＣＤ４＋＋间存在着明显差异。与抗感染的预防性疫苗相比，Ｔ细胞和ＣＤ８Ｔ细胞。当该类抗肿瘤多肽疫苗的发展面临着诸多障碍，如肿瘤细疫苗和ＤＣ激动剂混合时，ＤＣ会获得更强的激活＋＋胞的抗原性，肿瘤细胞诱导的免疫抑制性及抗肿瘤ＣＤ４Ｔ细胞和ＣＤ８Ｔ细胞能力，产生更有效的免［１０］多肽疫苗用以非预防性而是治疗性为目的的这些特疫应答。点，都严重限制着高效治疗性抗肿瘤多肽疫苗的研１．２．４ＤＣ激动剂和抗肿瘤多肽共价连接能够强发。烈激活所有摄取了抗原的ＤＣ，避免了有些ＤＣ不被激活，或激活后不能有效地提呈抗原的情况。这样１抗肿瘤多肽疫苗的免疫机制可以诱导强有效的细胞免疫应答，能够更好地发挥结合近年来抗肿瘤多肽疫苗作用于肿瘤模型的抗肿瘤效应。研究报道，多肽疫苗是通过激活患者自身的免疫系统，利用肿瘤抗原肽诱导机体产生相应的体液免疫２抗肿瘤多肽疫苗的临床研究进展和细胞免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的２００８年－２０１２年期间相关的抗肿瘤多肽疫苗［１］生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。的临床试验有１１８例，这些临床试验针对癌症患１．１抗肿瘤多肽疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫者使用多肽疫苗的免疫治疗方法的有效性和安全性抗原进入体内后，抗原递呈细胞（ＡＰＣ）能够识进行了评估。在这１１８例试验中，有１１位血液肿瘤别并摄取外源抗原，主要的免疫反应有：①ＡＰＣ发患者，有３０位神经性或肺部肿瘤患者，有２４位乳腺挥递呈作用，将未修饰的抗原递呈给Ｂ细胞，使之活癌、宫颈癌或前列腺癌患者，２５位黑色素瘤患者，１５化；②ＡＰＣ对抗原进行加工处理，形成抗原肽－ＭＨＣ位食管癌、胃癌、胰腺癌或结直肠癌患者，１０位膀胱分子复合物，活化Ｔｈ细胞；③ＡＰＣ诱使自身分泌癌或其他生殖系统癌症患者，１２位其他类或混合性ＩＬ－１２，能够使活化的Ｂ细胞分化为浆细胞，分泌抗癌症患者。到目前为止，除了ＮＣＴ０１２３２７１２、体，产生体液免疫应答。而活化的Ｔｈ细胞分化为ＮＣＴ００６３３７２４、ＮＣＴ００６５５７８５、ＮＣＴ００７１１３３４、Ｔｈ１和Ｔｈ２细胞，其中Ｔｈ１分泌ＩＬ－２和ＩＦＮ－γ，该ＮＣＴ００７７３０９７、ＮＣＴ００８７４５８８、ＮＣＴ００８８７７９６、类细胞因子活化ＮＫ细胞、ＣＴＬ、单核细胞、巨噬细ＮＣＴ００８９２５６７、ＮＣＴ００９５２６９２、ＮＣＴ０１００３８０８、胞和Ｂ细胞（分泌调节性抗体），诱发强烈的特异性ＮＣＴ０１２１９３４８和ＮＣＴ０１６７３２１７均已完成及抗肿瘤细胞免疫反应；而Ｔｈ２能够分泌ＩＬ－４、５、６、ＮＣＴ００７０６９９２已终止外，大多数试验仍在进行［６－７］（ｓｏｕｒｃｅｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。值得注１０、１３等细胞因子，辅助Ｂ细胞发挥体液免疫效应。另外，ＡＰＣ分泌的ＩＬ－１２能够活化Ｔｈ１细胞和意的是，ＮＣＴ００７０６９９２的Ⅱ期临床试验初步结果表［８］ＮＫ细胞，辅助细胞免疫应答。两种免疫反应最明，Ｔ细胞基因工程化表达ＭＬＡＮＡ靶向ＴＣＲ结终达到特异性溶解和杀伤肿瘤细胞的效果。此外，合ＭＬＡＮＡ衍生肽能够诱导３１位黑色素瘤高危患肿瘤细胞裂解形成的碎片能够暴露出更多的ＴＡＡ，者中４位出现明显的临床应答，这一结论曾在２００６［９］［１１］可以进一步激活ＡＰＣ，促进抗肿瘤免疫应答。年报道过。同时，ＮＣＴ００６３３７２４、ＮＣＴ００８７４５８８、１．２抗肿瘤多肽疫苗参与体内提呈的机制ＮＣＴ００９５２６９２和ＮＣＴ０１２１９３４８的研究结果均已被［１２－１３］１．２．１抗肿瘤多肽疫苗可以直接结合ＭＨＣⅠ类报道。例如，ＮＣＴ００６３３７２４针对晚期或复发性分子通过识别肿瘤抗原并将其递呈给Ｔ淋巴细非小细胞肺癌患者的临床试验显示，４７％（共１５位胞或Ｂ淋巴细胞，进而促进ＣＤ８阳性（ＣＤ８＋）Ｔ细受试者）的患者至少在２个月内病情稳定，受试者的胞的增殖和免疫应答。成熟ＤＣ表面对ＣＴＬ肽表平均存活时间为３９８ｄ，并且生存期延长１年和２年＋［１４］。位的提呈可以使肿瘤抗原特异性ＣＤ８记忆性Ｔ细的比率分别为５８．３％、３２．８％胞扩增。２０１２年至今，有２０种抗肿瘤多肽制剂进入临 万岩岩等：肿瘤多肽疫苗研究进展１０３床试验，主要针对肿瘤患者使用纯化／重组ＴＡＡ或生肽的Ｔ细胞增殖，进一步检测到此类Ｔ细胞能够肽的安全性和临床疗效进行评估（ｓｏｕｒｃｅｈｔｔｐ：／／特异性裂解靶细胞，发挥抗肿瘤活性。ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。其中有１８种制剂与重组重组ＮＹ－ＥＳＯ－１或重叠肽段联合细胞毒性Ｔ肽相关，它们分别为ＴＡＡ衍生肽（１４种）、全长淋巴细胞相关抗原４（ＣＴＬＡ－４）－靶向抗体的安全性ＴＡＡ（１种）、含融合蛋白的ＴＡＡ（３种），大多数以和有效性，正在无法切除或已转移的黑色素瘤受试单独佐剂化干预治疗方式给药。另外２种制剂是有者中进行评估（ＮＣＴ０１８１００１６），针对重组ＮＹ－ＥＳＯ－关重组ＴＡＡ或肿瘤细胞裂解物联合热休克蛋白家１免疫后的黑色素瘤患者，以抑制性Ｔ细胞共受体族中伴侣蛋白的疗效评估开展的。其中ＥＲＢＢ２衍＋ＰＤ－１和Ｔｉｍ－３表达水平来研究疫苗诱导的ＣＤ８Ｔ生肽作为免疫治疗药物或联合ＥＲＢＢ２靶向抗体曲细胞变化试验显示，大多数疫苗诱导的ＣＤ８＋Ｔ细［１５］妥珠单抗的治疗方法，目前正在乳腺癌受试者中胞ＰＤ－１表达会有所上调，少数细胞的Ｔｉｍ－３表达进行评估（ＮＣＴ０１７２９８８４；ＮＣＴ０１９２２９２１），曲妥珠也有增加。免疫给药期间疫苗诱导的ＣＤ８＋Ｔ细胞单抗（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ，罗氏公司）主要可以抑制肿瘤患的ＰＤ－１和Ｔｉｍ－３水平与其在体内扩散密切相关，者体内由红细胞白血病病毒ｖ－ｅｒｂ－ｂ２癌基因同源物＋ＰＤ－１和Ｔｉｍ－３双重阻断在体外可以促进ＣＤ８Ｔ２（ＥＲＢＢ２）引发的信号传导通路，引起抗体依赖和补细胞的扩散和细胞因子的产生。因此，ＮＹ－ＥＳＯ－１体依赖的细胞毒作用，从而杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿与ＰＤ－１和Ｔｉｍ－３阻断剂的联合使用或许能够激发瘤活性。新佐剂化的曲妥珠单抗不仅能够明显地延抗肿瘤Ｔ细胞的免疫应答，进而改善晚期黑色素瘤长具有ＥＲＢＢ２表达且预后不良的２０％转移性乳腺患者的治疗效果。［１６］癌患者生存期，而且可以降低原发性肿瘤患者的ＭＡＧＥＡ３衍生肽和ＮＡ１７－Ａ２衍生肽单独使［１７］术后复发风险。用或二者联合使用或联合凝集素－３抑制剂进行治疗ＷＴ１衍生肽联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因的安全性和有效性，正在恶性黑色素瘤受试者中进子（ＧＭ－ＣＳＦ）的抗癌安全性，正在多发性骨髓瘤和行评估（ＮＣＴ０１７４８７４７）。此外，联合肿瘤特异性抗恶性胸膜间质瘤受试者中进行评估（ＮＣＴ０１８２７１３７；原肽ＮＡ１７－Ａ２的ＤＣ疫苗在多数黑色素瘤患者中ＮＣＴ０１８９０９８０），ＷＴ１衍生肽联合ＧＭ－ＣＳＦ的Ⅰ期表现出良好的耐受性，仅是在注射部位有轻微的炎临床试验结果显示，实体瘤患者有良好耐受，仅在症反应，８位黑色素瘤受试者均测出了高的抗ＷＴ１衍生肽注射部位有局部红斑发生。ＷＴ１衍生ＮＡ１７－Ａ２的ＣＴＬ水平，并发生了ＤＣ细胞的迁移，［２０］肽单独治疗（ｎ＝１０）和ＷＴ１衍生肽与ＧＭ－ＣＳＦ联并且在受试期间，患者的病程有所减缓。合治疗（ｎ＝８）在２月内的病情控制率分别为２０％ＭＬＡＮＡ衍生肽联合ＨＩＶ糖胺聚糖筛留物［２１］和２５％。２６７－２７４应答肽和ＴＬＲ７激动剂瑞喹莫德的安全多数上皮类癌会过表达一种异常糖基化糖蛋性和有效性，正在接受肿瘤切除手术的Ⅱ－Ⅳ期黑色［１８］白－ＭＵＣ１。目前，ＭＵＣ１衍生肽作为单独免疫佐素瘤受试者中进行评估（ＮＣＴ０１７２３８１３），针对抗人剂干扰治疗或以脂质体形式联合环磷酰胺方法的疗免疫缺陷病毒１型（ＨＩＶ－１）脂类多肽疫苗用于免疫效及安全性，正在ＮＳＣＬＣ受试者中进行评估２８位未感染ＨＩＶ受试者的研究中发现，疫苗注射（ＮＣＴ０１７２０８３６；ＮＣＴ０１７３１５８７）。默克公司已注册一周后，有Ｂ细胞和Ｔ细胞抗ＨＩＶ应答免疫的受的ＭＵＣ１衍生肽Ｓｔｉｍｕｖａｘ○Ｒ在非小细胞肺癌受试者试者超过８５％，１年后，有长期免疫应答的受试者超中进行的Ⅲ期临床试验未能成功，但该药物在某些过５０％。免疫后受试者体内的特异性ＣＤ８＋Ｔ细胞患者群体中有明显的治疗效果。该项研究表明此类能够识别３１个ＨＩＶ－１表位肽。其中最常识别的多药物在进行临床试验时需要对肿瘤患者进行精确分肽包括ＨＩＶ糖胺聚糖筛留物２６７－２７４应答肽，这一［１９］型，以便对受试群体进行合理选择。特征使该应答肽与ＭＬＡＮＡ衍生肽联合使用，能够ＴＥＲＴ衍生肽联合局部ＧＭ－ＣＳＦ的安全性和用于黑色素瘤治疗研究中。有效性，正在非小细胞肺癌和前列腺癌受试者中进乳腺癌抗雌激素抵抗物３（ＢＣＡＲ３）衍生肽或胰行评估（ＮＣＴ０１７８９０９９；ＮＣＴ０１７８４９１３），ｈＴＥＲＴ衍岛素受体底物２（ＩＲＳ２）衍生肽均在癌变细胞中的表生肽联合ＧＭ－ＣＳＦ治疗方法针对黑色素瘤患者的达频繁上调，这两种衍生肽临床治疗的有效性和免Ⅰ期临床试验结果显示，１０位黑色素瘤患者均能很疫原性目前正在黑色素瘤患者中进行评估好耐受，其中７位患者的特异性免疫应答水平表现（ＮＣＴ０１８４６１４３），其中ＩＲＳ１／２抑制剂作为肿瘤治出剂量依赖性。免疫后的患者体内有抗ｈＴＥＲＴ衍疗方法的临床前机理已有验证，即此类药物通过对 １０４动物医学进展２０１５年第３６卷第２期（总第２６０期）ＩＲＳ蛋白的清除，能够阻止耐药性黑色素瘤患者对上述情况或许可归因于这一事实，即癌变病灶突变型Ｂ－ＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ／Ｋ）抑制剂的抵抗性，并能够的根除需要强烈地细胞介导的特异性抗肿瘤免疫反［２２］提高患者对治疗药物的敏感性。应，但这种免疫反应由于多种原因而较难获得，其原此外，ＨＳＰ９６的ＴＡＡ衍生肽复合体联合血管因可归纳为３点：①肿瘤细胞的抗原性弱，尽管人们内皮生长因子（ＶＥＧＦ）靶向抗体贝伐单抗作为治疗已经鉴别出许多具有潜在免疫原性的特异性ＴＡＡ，方法的安全性和有效性，正在可切除复发性胶质母但其中仅有少数所诱导的免疫应答能够导致消除肿细胞瘤受试者中进行评估（ＮＣＴ０１８１４８１３）。其中，瘤，这些才能作为真正的注射用肿瘤抗原（ＴＲＡ）；联合化疗药物的贝伐单抗并不影响转移性黑色素瘤②抗癌疫苗在多数情况下必须作为治疗性手段才能患者的Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞比率，但是能够显著改善患者发挥作用。肿瘤病灶的清除需要强烈地细胞介导的的ＣＤ８＋淋巴细胞数量，并降低患者循环系统中白免疫反应，这只能通过特异性疫苗接种方式才能获介素－６（ＩＬ－６）的含量，这说明联合化疗药物的贝伐得。另外，细胞介导的免疫应答需要ＴＡＡ经ＡＰＣ单抗在转移性黑色素瘤治疗中具有免疫调节功适宜处理，通过体内适宜信号通路递呈予ＣＴＬ才能［２３］能。发挥效应。因此如何使此类疫苗发挥治疗作用是研ＷＴ１和ＭＡＧＥ－Ａ１０融合蛋白是在肺、皮肤和究的关键点，这也阐释了疫苗为什么总是在免疫佐泌尿系统上皮癌中频繁表达的一类核蛋白，该蛋白剂存在情况下才能发挥良好效果；③肿瘤细胞诱导衍生肽治疗的安全性和有效性正在急性髓性白血病产生局部或全身性的免疫抑制反应。肿瘤细胞不仅（ＡＭＬ）、慢性粒细胞性白血病（ＣＭＬ）和接受造血干能利用癌变物质来满足其自身代谢和增殖需要，还细胞移植的骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）受试者中进能分泌大量介质，这些介质能够刺激骨髓释放特异行评估（ＮＣＴ０１８１９５５８）。的（相对不成熟）髓样细胞进入到血液中，吸引这样全长ＮＹ－ＥＳＯ－１与淋巴细胞抗原７５（ＬＹ７５，作的细胞和其他细胞到肿瘤微环境中，利用分化程序为熟知的ＤＥＣ－２０５一类ＤＣ受体）特异性单克隆抗或肿瘤浸润性白细胞功能，促进肿瘤增长。这些不体的融合物联合甲基化制剂地西他滨的治疗安全性仅导致强烈的免疫抑制性肿瘤微环境形成，并且在和有效性，正在ＡＭＬ和ＭＤＳ受试者中进行评估一定程度上也会引起系统性免疫抑制。（ＮＣＴ０１８３４２４８）。此外，ＤＮＡ甲基转移酶抑制剂氮此外，ＴＡＡ衍生肽或全蛋白作为佐剂给药治疗杂胞苷和表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）抑制剂埃罗替或针对微小残留病灶患者治疗时似乎会表现出一定尼联合使用，可以对几种原发性或复发性急性髓性临床活性，但对癌症晚期或转移性病灶患者无白血病来源的细胞系发挥协同杀伤作用。这种联用效［２５］。因此，①研发新的ＴＲＡ；②优化能强烈激活能够有效地阻断细胞周期，并可诱导出比药物单独体内ＤＣ的佐剂治疗方法；③合理化抗肿瘤多肽疫［２４］使用时更持久的ｃａｓｐａｓｅ依赖性细胞凋亡。苗与免疫调节药物（比如抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１抗总体而言，这些临床研究显示，采用纯化／重组体）的联用；④准确判别对多肽疫苗产生不同免疫应的ＴＡＡ或肽的方法作为治疗性抗肿瘤干预手段仍答的患者类型；⑤建立评估抗原特异性Ｔ细胞应答是当前研究的热点。性质、范围和质量的标准化规程。这些将是推动新３小结的具有临床疗效的抗肿瘤多肽疫苗的研发关键。一直以来，癌变细胞和免疫系统之间联系的细参考文献：胞通路和分子机制一直是人们深入研究的热点。从［１］ＶａｃｃｈｅｌｌｉＥ，ＭａｒｔｉｎｓＩ，ＥｇｇｅｒｍｏｎｔＡ，ｅｔａｌ．Ｔｒｉａｌｗａｔｃｈｐｅｐ－ｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１ＰｏｌｌｙＭａｔｚｉｎｇｅｒ“危险理论”引发的理论探究和抗肿（９）：１５５７－１５７６．瘤肽疫苗方案的研发同步进行着。其中重组蛋白、［２］ＧａｌｌｕｚｚｉＬ，ＶａｃｃｈｅｌｌｉＥ，ＥｇｇｅｒｍｏｎｔＡ，ｅｔａｌ．Ｔｒｉａｌｗａｔｃｈｅｘ－ＴＡＡ衍生肽或ＤＣ制剂治疗方法在临床前和临床ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．研究中显示出了良好的效果。然而，仅有少数ＴＡＡＯｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１（５）：６９９－７１６．衍生肽或全蛋白治疗的有效性评估结果与客观的临［３］ＨｏｐｔｉｏｎＣａｎｎＳＡ，ｖａｎＮｅｔｔｅｎＪＰ，ｖａｎＮｅｔｔｅｎＣ．ＤｒＷｉｌｌｉａｍ［２５］。所以，目前经ＦＤＡ批准人用的Ｃｏｌｅｙａｎｄｔｕｍｏｕｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ａｐｌａｃｅｉｎｈｉｓｔｏｒｙｏｒｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ床应答相一致［Ｊ］．ＰｏｓｔｇｒａｄＭｅｄＪ，２００３，７９（９３８）：６７２－６８０．抗肿瘤多肽疫苗比较少，如Ｐｒｏｖｅｎｇｅ○Ｒ，一种针对少［４］ＲａｂｉｎｏｖｉｃｈＧＡ，ＧａｂｒｉｌｏｖｉｃｈＤ，ＳｏｔｏｍａｙｏｒＥＭ．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐ－数前列腺癌患者治疗性干预制剂；Ｃｅｒｖａｒｉｘ○Ｒ和Ｇａｒ－ｐｒｅｓｓｉｖｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｈａｔａｒｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｎｎｕ○Ｒ，二者均作为抗ＨＰＶ感染的预防性制剂（也ｄａｓｉｌＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２００７，２５：２６７－２９６．可用于抗ＨＰＶ相关的宫颈癌治疗）。［５］吴亚红，高艳锋，祁元明．肿瘤抗原细胞毒性Ｔ淋巴细胞表位 万岩岩等：肿瘤多肽疫苗研究进展１０５鉴定和多肽疫苗的研究进展［Ｊ］．郑州大学学报：医学版，２０１１，ｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，２（３）：ｅ２４５６７．４６（５）：６５７－６６０．［１６］ＳｔｅｒｎＨＭ．ＩｍｐｒｏｖｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅｃａｎｃｅｒｓ：［６］ＬｏｌｌｉｎｉＰＬ，ＣａｖａｌｌｏＦ，ＮａｎｎｉＰ，ｅｔａｌ．Ｖａｃｃｉｎｅｓｆｏｒｔｕｍｏｕｒｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．ＳｃｉＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１２，４ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，２００６，６（３）：２０４－２１６．（１２７）：１２７ｒｖ１２２．［７］ＰｅｒｎｏｔＳ，ＴｅｒｍｅＭ，ＶｏｒｏｎＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｉｍ－［１７］ＭｏｊａＬ，ＴａｇｌｉａｂｕｅＬ，ＢａｌｄｕｚｚｉＳ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｃｏｎｔａｉ－ｍｕｎｉｔｙ：ｗｈａｔｗｅｋｎｏｗａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎ－ｎｉｎｇｒｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒｅａｒｌｙｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（１４）：３７３８－３７５０．ＳｙｓｔＲｅｖ，２０１２，４：ＣＤ００６２４３．［８］ＭｅｌｌｍａｎＩ，ＣｏｕｋｏｓＧ，ＤｒａｎｏｆｆＧ．Ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［１８］ＶａｎＥｌｓｓｅｎＣＨ，ＦｒｉｎｇｓＰＷ，ＢｏｔＦＪ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｍｅｓｏｆａｇｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４８０（７３７８）：４８０－４８９．ａｂｅｒｒａｎｔｌｙｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄＭｕｃｉｎ－１ｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏ－［９］ＣｈｉｍａｌＲａｍｉｒｅｚＧＫ，ＥｓｐｉｎｏｚａＳａｎｃｈｅｚＮＡ，ＦｕｅｎｔｅｓＰａｎａｎａｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１０，５７（４）：５９７－６０６．ＥＭ．Ｐｒｏｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ：ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎ［１９］ＫｒｏｅｍｅｒＧ，ＺｉｔｖｏｇｅｌＬ，ＧａｌｌｕｚｚｉＬ．Ｖｉｃｔｏｒｉｅｓａｎｄｄｅｃｅｐｔｉｏｎｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓｈｉｆｔ，ｏｎｃｏｔｒａｉｎｉｎｇ，ａｎｄｏｎ－ｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：Ｓｔｉｍｕｖａｘ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，ｃｏｐｒｏｍｏｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＯｎｃｏｌ，２０１３，２０１３：８３５－９５６．２（１）：ｅ２３６８７．［１０］ＷａｎｇＬ，ＸｉｅＹＦ，ＡｈｍｅｄＫＡ，ｅｔａｌ．ＥｘｏｓｏｍａｌｐＭＨＣ－Ｉ［２０］ＴｒａｋａｔｅｌｌｉＭ，ＴｏｕｎｇｏｕｚＭ，ＢｌｏｃｋｌｅｔＤ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｄｅｎ－ｃｏｍｐｌｅｘｔａｒｇｅｔｓＴｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄｖａｃｃｉｎｅｔｏｄｉｒｅｃｔｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅＣＴＬｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｖａｃｃｉｎｅｇｅｎｅｒａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｓｌｅａｄｉｎｇｔｏａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃＦＶＢ－ｂｅｔａｉｎｄｕｃｅｓＣＤ８＋ＴｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔＮＡ１７－Ａ２ｔｕｍｏｒｎｅｕＮａｎｄＨＬＡ－Ａ２／ＨＥＲ２ｍｉｃｅａｎｄｅｒａｄｉｃａｔｉｎｇｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ｐｅｐｔｉｄｅｉｎｍｅｌａｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｕｍｏｒｉｎａｔｈｙｍｉｃｎｕｄｅｍｉｃｅ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｅｒ，２００６，５５（４）：４６９－４７４．Ｔｒｅａｔ，２０１３，１４０（２）：２７３－２８４．［２１］ＨａｃｋｓｔｅｉｎＨ，ＫｎｏｃｈｅＡ，ＮｏｃｋｈｅｒＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴＬＲ７／８ｌｉｇ－［１１］ＢｕｒｎｓＷＲ，ＺｈｅｎｇＺ，ＲｏｓｅｎｂｅｒｇＳＡ，ｅｔａｌ．Ｌａｃｋｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄｔａｒｇｅｔｓｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒ－ｇａｍｍａ－ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｖｅｃｔｏｒｌｏｎｇｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔｐｒｏｍｏｔｅｒｓｉｌｅｎ－ｅｎｔｉａｔｉｏｎｖｉａＴＬＲ８ａｎｄａｕｇｍｅｎｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｇｅｎ－ｃｉｎｇｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１１，２７１（２）：４０１－４１２．ａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｕｐｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒｅｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，［２２］ＲｅｕｖｅｎｉＨ，ＦｌａｓｈｎｅｒＡｂｒａｍｓｏｎＥ，ＳｔｅｉｎｅｒＬ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａ－２００９，１１４（１４）：２８８８－２８９９．ｐｅｕｔｉｃｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｆｏｒｃａｎｃｅｒ［１２］ＡｒａｎｄａＦ，ＶａｃｃｈｅｌｌｉＥ，ＥｇｇｅｒｍｏｎｔＡ，ｅｔａｌ．Ｔｒｉａｌｗａｔｃｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１３，７３（１４）：４３８３－４３９４．ｐｅｐｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，［２３］ＭａｎｓｆｉｅｌｄＡＳ，ＮｅｖａｌａＷＫ，ＬｉｅｓｅｒＥＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏ－２０１３，２（１２）：ｅ２６６２１．ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎ［１３］ＡｎｄｅｒｓｅｎＭＨ．Ｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔ－ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔＩｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２，３－ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．２０１３，２（５）：ｅ２４４３６．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１２，６１（８）：１２８９－１２９７．［２４］ＬａｉｎｅｙＥ，ＷｏｌｆｒｏｍｍＡ，ＭａｒｉｅＮ，ｅｔａｌ．Ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅａｎｄｅｒ－［１４］ＳｕｚｕｋｉＨ，ＦｕｋｕｈａｒａＭ，ＹａｍａｕｒａＴ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｈｅｒａ－ｌｏｔｉｎｉｂｅｘｅｒｔｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｐｅｕｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｓｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄｎｏｖｅｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２（３７）：４３３１－４３４２．ｔｅｓｔｉｓａｎｔｉｇｅｎｓａｎｄａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｐｅｐｔｉｄｅｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ［２５］ＳｃｈｕｓｔｅｒＳＪ，ＮｅｅｌａｐｕＳＳ，ＧａｕｓｅＢＬ，ｅｔａｌ．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０１３，１１（１）：９７．ｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｔｕｍｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄａｎｔｉｇｅｎｉｎｆｉｒｓｔｒｅｍｉｓｓｉｏｎ［１５］ＭａｖｉｌｉｏＤ，ＧａｌｌｕｚｚｉＬ，ＬｕｇｌｉＥ．Ｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｔｉ－ｉｍｐｒｏｖｅｓｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｊｂｏｄｙａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｉｍ－ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２０）：２７８７－２７９３．ＡｄｖａｎｃｅｏｎＡｎｔｉｔｕｍｏｒＰｅｐｔｉｄｅＶａｃｃｉｎｅｓＷＡＮＹａｎ－ｙａｎ，ＺＨＯＮＧＪｉｎｇ－ｊｉｎｇ，ＧＡＯＮｉｎｇ－ｎｉｎｇ，ＬＩＵＹｕ，ＨＵＡＮＧＸｉｎ－ｐｉｎｇ，ＬＩＵＢｉｎｇ，ＷＡＮＧＺｈｕ－ｌｉｎ，ＪＩＮＧｕａｎｇ－ｙｉ，ＤＩＡＯＹｕ－ｗｅｎ（ＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＢｉｏｌｏｇｙＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＳｈｅｎｚｈｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，５１８０６０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｔ＇ｓｗｅｌｌｋｎｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｏｆｔｈｅｔｕｍｏｒ．Ｗｉｔｈｔｈｅｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎ，ａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄＴｃｅｌｌｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｃａｎｐｒｏｄｕｃｅｔｈｅｐｅｐｔｉｄｅ－ＭＨＣ－Ｔｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＣＲ）ｃｏｍｐｌｅｘｂｙｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｔｈｅｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎｔｏｔｈｅｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ）ｏｆａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｃｅｌｌｓ（ＡＰＣ），ｃａｕｓｉｎｇｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ（ＣＴＬ）ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｗｈｉｃｈｃａｎｋｉｌｌｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ．Ｉｔｈａｓｂｅｃｏｍｅｔｈｅｋｅｅｎｐｏｉｎｔｏｎｔｈｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｄｅｖｅｌｏｐｔｈｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔｐｅｐｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｓｔｈａｔｍａｙｏｗｎｔｈｅｃａｐａｃｉｔｙｏｆｂｒｅａｋｉｎｇｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｅｌｉｃｉｔｉｎｇｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉ－ｇｅｎ（ＴＡＡｓ）－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎａｍａｊｏｒｉｔｙｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｈｏｗａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｖａｃ－ｃｉｎｅｈａｄｏｃｃｕｒｒｅｄａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｅｄ，ａｄｄｉｎｇｔｏｔｈｅｌａｔｅｓｔｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｉｓｆｉｅｌｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｖａｃｃｉｎｅ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ｐｅｐｔｉｄｅ－ＭＨＣ－ＴＣＲｃｏｍｐｌｅｘ；ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ