糖尿病血管病变的分子机制研究进展.pdf

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1、陕西医学杂志2014年12月第43卷第12期1685·综述·糖尿病血管病变的分子机制研究进展昆明理工大学附属医院(昆明650034)闫双群▲肖乐▲薛双亮▲综述龚昆梅△▲审校【中图分类号1R587.1【文献标识码】Adoi:10.3969/j.issn.1000—7377.2014.12.056糖尿病已经成为危害人类健康的主要慢性疾病之一。根高、胞质溶胶内的NADPH的降低以及Na。。4-KATP酶活据研究估计,到2030年世界将会有近4.4亿人患糖尿病,相比性的降低。其中,NADH/NAD的升高会让细胞处于拟缺氧2010年增长到总人口的7.7r1]。糖尿病主要分为两种类型:状态(Pseud

2、0hypoxia)。一种是胰岛素依赖型糖尿病,即1型糖尿病,此种类型占患病2晚期糖化终产物(AdvancedGtycationEndProducts,总人数的1O左右;另一种是非胰岛素依赖型糖尿病,即2型AGEs)糖尿病,占患病总人数的9O左右L2]。糖尿病血管病变是糖尿AGEs是一种异质性复合物,由蛋白质、脂质和核酸通过病人最常见的并发症,分为微血管病变和大血管病变。是病人Maillard反应生成的非酶促糖化作用。在非酶糖化作用中,葡致死、致残的主要原因,分为微血管病变和大血管病变。其中,萄糖是主要的还原糖。在高血糖和(或)氧化应激的条件微血管病变主要包括视网膜病变、肾病变和神经病变;大

3、血管下,Maillard反应起始于还原糖的羰基与蛋白质中的氨基、脂质病变则主要包括冠状动脉病变、脑血管病变和外周血管病或核酸的作用,生成不稳定的复合物“西佛碱”形式;这个过程变_3]。阐明血管病变的分子机制,是改善和治愈糖尿病的根本是可逆的,通常在数小时内发生。随后,西佛碱复合物经过多途径。种分子重组,转变为更为稳定的复合物“Amadori”产物。之后,血糖控制可以推迟和降低血管病变发病时间和风险l4]。又经过一系列的转变,Amadori产物最终形成不可逆的稳定的无论是1型糖尿病还是2型糖尿病,糖尿病血管病变都以高血AGEs复合物_”]。暴露在高血糖环境下的内皮细胞,细胞内的糖的诱导性损伤

4、为主要特征_6]。高血糖通过激活多种生理途AGEs能在一周之内形成。AGEs能与细胞内的蛋白质交联改径发挥作用,主要包括氧化应激]、多元醇通路、蛋白激酶C激变其生理特性和功能。在糖尿病心肌病中,AGEs能与心肌细活途径[8]、晚期糖化终产物途径[g]和己糖胺途径l_】。胞内的Ryanodinereceptor[和SER—CA2a结合[J,改变其钙1多元醇途径(PolyolPathway)离子平衡。AGEs也能与细胞外的基质蛋白交联,特别与其中多元醇途径的起始酶是醛糖还原酶(AldoseReductase,的胶原蛋白交联,导致不易被蛋白酶水解消化,导致血管或心AR),属于醛酮还原酶(Aldo

5、—KetoReductase)家族的成员;这肌失去弹性,逐渐硬化。肾脏是AGE引发损伤的靶点,同时也个还原酶家族能利用NADPH作为辅助因子,把多种含羰基的是清除循环性AGE的重要部位。在内皮细胞中,AGEs和受化合物还原为相应的糖醇(即多元醇)。AR是定位在胞质溶胶体RAGE的结合能通过其他途径(包括烟酰胺二核苷酸磷酸中的单体氧化还原酶,在多种组织中均有发现,如视网膜、晶状氧化酶和MAPKs)导致细胞功能的紊乱。血液中的AGEs体、肾小球和血管细胞。在正常情况下,AR对葡萄糖的亲和性含量是衡量冠状动脉硬化严重程度的重要指标E163。很低,此时利用该途径代谢的葡萄糖比例非常小。然而,在高3

6、蛋白激酶C途径的激活(ActivationofProteinKinase血糖环境下,葡萄糖的吸收由于受到非胰岛素依赖的葡萄糖转C)运蛋白(GLUTs)的调节,细胞内的葡萄糖浓度与血糖浓度趋于蛋白激酶C是一种普遍存在于各种组织和器官中的酶类,一致,导致催化葡萄糖的AR活性升高,AR催化葡萄糖转化为属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族;这个家族的成员目前已鉴定的山梨醇;这个过程伴随着NADPH的消耗¨。因为,NADPH有¨个亚型,其中9个亚型都可以被脂质第二信使二酰甘油是再生成还原型谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的重要原料,而(diacylglycerol,DAG)所激活。多项研究显示,无论

7、是糖尿病GSH是活性氧自由基的重要清道夫,所以这个过程能诱导或患者还是糖尿病动物模型,其血管内皮细胞,受到高血糖的刺增加细胞内的氧化应激作用。有研究表明,过量表达醛糖还原激作用,DAG的总体水平明显升高。酶会增加糖尿病小鼠的动脉硬化,降低调节谷胱甘肽再生成的蛋白激酶C的激活与糖尿病患者的血管内皮功能紊乱密基因的表达活性。随后,生成的山梨醇能被山梨醇脱氢酶切相关。血管内皮细胞调节血管舒张物质和血管收缩物质的(Sorbito

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