自然杀伤细胞在肝脏疾病中的作用.pdf

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1、·128·ChineseHepatology,Feb.2014,Vo1.19,No.2·热点论坛·自然杀伤细胞在肝脏疾病中的作用何选秋李咏茵张小勇陈金军自然杀伤(NK)细胞是1975年发现的一类胞内含有大颗数约各占一半。NK细胞两个亚群的增殖能力、细胞毒性、细粒的淋巴细胞,广泛分布于机体的淋巴样和非淋巴样的组织胞因子分泌、NK细胞受体和粘附分子的表达等方面都显著不内,具有免疫防御与免疫监视的功能。NK细胞具有独特的表同(图1)。目前,NK细胞在肝内富集和发挥功能的机制仍不型,在各种器官中的频数从高到低依次为肺、肝、外周血

2、、脾、骨清楚,可能与肝内高表达募集NK细胞的趋化因子或其他肝脏髓、淋巴结、胸腺,功能受组织微环境影响明显,主要通过肿瘤细胞之间的相互作用有关_2]。坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)介导的细胞毒性作用和NK细胞表面表达多种抑制性和活化性受体,与靶细胞表分泌细胞因子清除病原体和抑制肿瘤发生。当前,NK细胞在面特异性配体结合后,活化产生各种细胞因子(如IFNT)发挥肝脏疾病中的作用研究获得了较大的进展。如肝脏NK细胞细胞杀伤效应。如抑制性受体(如CD94、NKG2类分子和与外周NK细胞相比,可分泌更多的细胞杀伤因子,发挥

3、更强Ly49A)与配体(如MHC一1)相互作用可抑制NK细胞功能,活的抗肿瘤作用_1;慢性HCV感染及利用IFN-c~治疗时,肝脏化性受体(如NKG2D、NKp46、NKp30和NKp44)与配体相互NK细胞可被活化,从而控制肝炎和肝纤维化;同时,慢性作用促进NK细胞活化。NK细胞表面的受体水平和肝内其HCV感染或长期酒精摄入也可削弱肝脏NK细胞的杀伤作用他细胞上配体的表达的改变,与肝病的发生、发展密切相关。而致病。本文总结了NK细胞作为潜在的肝脏疾病治疗靶标,二、肝脏NK细胞与肝病致病机制在肝内抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤

4、作用研究中的最新进展。NK细胞在天然免疫中起了关键的作用,可通过直接接触一、肝脏NK细胞或分泌细胞因子杀伤病原体、肿瘤细胞、应激肝细胞及肝星状NK细胞多数起源于骨髓,迁移至肝脏后继续分化为不同细胞(Hepaticstellatecells,HSCs)。同时,NK细胞可作为调于外周血的NK细胞(见表1)。人和小鼠肝内,NK细胞占总节细胞,通过分泌多种细胞因子(IFN一-/、TNF—、IL一10等)、趋淋巴细胞的比例分别为25~40和10%~2O,其免疫表化因子和生长因子影响树突状细胞(Dendriticcells,DCs)

5、、库型、细胞形态和功能特征与外周NK细胞表现不一致。NK细普弗/巨噬细胞(Kupffercells,KCs)、B细胞和内皮细胞的功胞免疫表型为CD56CD3,分为CD56和CD56两个亚能。NK细胞和肝内其他细胞及免疫细胞之间的相互作用示意群。外周血和脾脏以CD56为主(约9O),肝内两个亚群频图见图2。表1人类肝脏NK细胞与外周NK细胞的差别注:CCR7,CC趋化因子受体7;CXCR3,C—x—C趋化因子受体3;GM—CSF,粒系一巨噬系集落刺激因子;CXCR1,CX—C趋化因子受体1CX3CR1,CX3C趋化因子受体

6、1作者单位:510515广州南方医科大学南方医院感染内科与肝病中心肝脏2014年2月第19卷第2期的细胞毒性作用与自身肝硬化的程度成负相关;第五,抑制性液肿瘤II期临床试验。此外,细胞因子活化NK细胞,增强受体KIR的小干扰RNA转染HCV患者的淋巴细胞,增强抑NK细胞的ADCC效应和封闭NK细胞抑制性受体都可能成制HSCs活性的作用;最后,肝内NKp46“曲NK的累积与HCV为HCC的潜在靶向治疗方案。活化的NK细胞可从供肝提患者肝纤维化程度成负相关。反之,慢性酒精摄入和终末期肝取,再灌注到HCC肝移植受者,该治疗方法

7、的可行性和安全性纤维化升高的TGF-13可抑制NK抗纤维化的功能,促进肝纤目前正处于I期临床试验研究(www.clinicahrials.gov维化进展。NCT01147380)。(五)自身免疫性肝病NK细胞功能的紊乱与多种人类五、总结自身免疫性肝病相关,在发病机制中起双重作用。活化的NK综合过去2O年的大量研究,NK细胞起到了“双刃剑”的细胞通过TRAIl依赖机制杀伤胆管上皮细胞,分泌增强抗原作用,既有利于控制病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌发生,也能造提呈细胞功能的细胞因子,促进获得性免疫,加速原发性胆汁成肝细胞损伤,加重

8、炎症。对NK细胞多种功能的深入研究有性肝硬化(PBC)进展。另一方面,NK分泌I卜10,抑制获得性助于将来肝脏疾病的临床实践和靶向治疗。免疫反应,杀伤自体反应的DCs和T细胞,延缓PBC进展l6]。参考文献(六)肝癌正常肝内富集的NK细胞处于持续激活状态,表达穿孑L素、颗粒酶、TRAIL和IFN一7,对肝肿瘤细胞的免

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