基因报告系统的建立-20131223.pdf

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1、基因报告系统的建立及内容杨莉萍卫生部北京医院药学部临床药理室2013年12月24日内容1.SNP与药物基因检测2.药物基因检测报告的建立华法林相关基因氯吡格雷相关基因美托洛尔相关基因3.报告单的结构4.小结近60%药物的不良反应与基因相关1991~2000年：18份ADR报告中，发生率最高的药物-27个~60%（16个）与一种药酶基因多态性(特别是PM)有关如卡马西平，氟西汀，布洛芬，丙咪嗪，异烟肼，萘普生，利福平，茶碱，异搏定，华法林，苯妥英若依据患者个体的基因多态性给药即可大大减少ADR的发生!人类基因研究的重大发现人类基因总数：3-3.5万个——说明人类使用基因比其它物种高效。

2、基因分布：“热点”区域——基因密度高“荒漠”区域——不携带人类基因基因密度：在第17、19、22号染色体上最高在第X、Y、4、18号染色体上密度较小重复序列：大约1/3以上基因组包含重复序列；相同密码：人与人之间99.99%的基因密码是相同的人类单核苷酸多态性（SNP）的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异；每个人都有自己的一套SNP，它对“个性”起着决定的作用。药物基因多态性存在于•药物代谢酶（P450、TPMT、UGT）•药物作用靶点（β受体，G蛋白，α-Adducin）1•药物转运载体（P-gp/MDR-1）•人类白细胞抗原（HLA-B*1502/*58

3、01/*5701）▼药物效应和毒副作用的个体差异SNPSNP的特性因人而异，由遗传差异决定，终生不变与药物的疗效、不良反应有关SNP的检测方法要求：检测出单个碱基的突变结果要求：定性——报告是什么样本要求：正常体细胞——血细胞检测结果的应用根据“遗传特性”——SNP的不同给予适当的剂量选择适当的药物避免不当的药物临床意义争取最佳疗效避免不良反应减少患者痛苦减轻医保负担目前我院能检测的基因I华法林：VKORC1；CYP2C9*3他克莫司、环孢素：CYP3A5*3；CYP3A4*1B糖皮质激素类：PAI-1；ABCB1卡马西平、苯妥英钠：HLA-B*1502

4、别嘌醇：HLA-B*5801伊立替康：UGT1A1*28硝酸甘油：ALDH2硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、铂类：TPMT*3C卡培他滨、氟尿嘧啶、替加氟尿嘧啶：DYPD*2A目前我院能检测的基因II氯吡格雷□伏立康唑□奈非那韦CYP2C19*2奥美拉唑□兰索拉唑□泮托拉唑CYP2C19*3西酞普兰□依地普伦□舍曲林CYP2C19*17目前我院能检测的基因III美托洛尔□卡维地洛□普罗帕酮□普奈洛尔阿米替林□去甲替林□氯米帕明□氟卡尼CYP2D6*2氟西汀□度洛西汀□帕罗西汀□丙米嗪CYP2D6*5西酞普兰□文拉法辛□托莫西汀□多塞平CYP2D6*10氟哌啶醇□珠氯噻醇□奥氮平□氯氮平

5、CYP2D6*14氟哌噻吨□阿立哌唑□利培酮CYP2D6*2XN他莫昔芬□可待因□羟考酮□曲马多噻托溴铵□特比萘芬□氯雷他定内容1.SNP与药物基因检测2.药物基因检测报告的建立华法林相关基因氯吡格雷相关基因美托洛尔相关基因3.报告单的结构4.小结临床关心的药物与基因华法林CYP2C9氯吡格雷CYP2C19美托洛尔CYP2D6华法林：CYP2C9的底物CYP2C9*2或CYP2C9*3基因携带者需要小剂量华法林需要更长时间达到目标INR值出血危险增加AithalGPinLancet(1999),HigashiMKinJAMA(2002)CYP2C9基因3突变位点的发生率SNP中国人

6、（频率）白人（频率）CYP2C9*10.9630.77CYP2C9*20.0010.15CYP2C9*30.0360.08DNA检测仪中给出的报告结果人工判读后给出的报告结果序号检测基因检测位点检测结果1CYP2C9*31075A>C（rs1057910）AA：CYP2C9*1/*1野生型2VKORC1-1639G>A（rs9923231）AA：VKORC1突变纯合型个体化用药建议：CYP2C9酶活性正常检测结果表明，CYP2C9酶活性正常，而VKORC1酶表达水平降低。在此基础上，综合受VKORC1酶表达水平降低检者年龄，体重，身高，性别和民族因素，建议华法林：（1）起始剂量5mg/day，

7、服用4天；（2）从第5天开始用维持剂量1.7-3.7mg/d；（3）华法林的作用还受合用药物和其它因素的影响，故仍需根据INR值调整剂量；（4）维持INR值在2~3之间。说明：华法林的抗凝作用和引起出血的副作用，主要受环境因素（年龄、性别、体重、疾病、饮食中维生素K摄入）和遗传因素的影响。已知华法林的代谢酶CYP2C9和作用靶点（VKORC1）遗传多态性是主要的影响因素。相关性研究表明，患者性别、