结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2016版).pdf

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1、中华 消化外科 杂志 2016 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J D ig Surg ,A ugust 20 16 ,V o1.15 ,N o.8 结直肠癌 肝转 移诊 断和综合治疗 指南 (20 1 6 版 ) · 指 南 与 共 识 · 中华 医学会 外科 学分会 胃肠外科 学组 中华 医学会 外科 学分会结直肠肛 门外科 学组 中国抗癌协会大肠癌专业委 员会 中国医师协会外科 医师分会结直肠外科 医师委员会 中国医疗保健 国际交流促进会结直肠癌肝转移 治疗专业委 员会 G u id eline for th e d iagn osis an d co m p reh en sive trea tm en t of eo lorec tal ca ncer w ith liver m etastases (20 16 edition ) Section of Gastr。

2、ointestinal Surgery ,B ranch 0厂Surgery ,Chinese M edical A ssociation :Section of Colorectal & Anal Surgery ,B ranch of Surgery ,Chinese M edical Association ;Com m ittee of Colon Cancer of Chine se Anti.Cancer Association :Chinese Society of Colon & R ectal Surgeons,Chine se College of Surgeons,Chinese M edical D octors Association ;Com m ittee of Colorectal Liver M etastases Treatm en t, C hina 。

3、In ternationa l E xch ang e and P rom otive Association for M edical and H ealth Care 【K ey w ords】 Colorectal neoplasm s; Liver m etastases; D ia g n o sis ; C o m p re h e n siv e tre a tm e n t ; G uideline 【关键词】 结直肠肿瘤; 肝转移; 诊断; 综合治疗; 指南 肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官 ,结 直肠癌 肝 转移 是 结 直肠 癌 治疗 的重 点 和难 点 之 一 J。 15%~25%结直肠癌患者在确诊时 即合并 有肝转移 ,而另 15%~25%患者将在结直肠癌原发 灶根治 术 后 发 生 肝转 移 ,其 中绝 大 多 数 (80% ~ 90%)肝转移灶无法获得根治。

4、性切 除 。。J。结直肠 癌肝转移也是结直肠癌患者最主要 的死亡原 因⋯ 。 未经治疗的肝转移患者中位生存时间仅 6.9 个月 , 无法切除患者的 5 年生存率接近 0 -9]。而肝转移 灶能完全切除患者 的中位生存期为 35 个月 ,5 年生 存率可达 30%~50% _1 H]。有研究结果表明 :部分 最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以转化为 可切除 。因此 ,通过多学科 团队(m ultidisciplinary team ,M D T )对结直肠癌肝转移患者进行全 面评估 , 个性化制订治疗 目标 ,开展相应的综合治疗 ,从而预 防结直肠癌肝转移 的发生 ,提高肝转移灶手术切除 率和 5 年生存率¨卜 。 为 了提高我 国结直肠癌肝转移 的诊断和综合治 D O I:10.3760/cm a.j.issn.1673—9752 .2016 .08 .00 1 疗水平 ,受卫生部 临。

5、床重点 学科项 目资助 (2008 — 2010 年) ,中华 医学会外科学分会 胃肠外科学组和 结直肠肛 门外科学组 、中国抗癌协会大肠癌专业 委 员会 自2008 年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断 和综合治疗指南 (草案 )》,以指导我 国结直肠癌肝 转移的诊断和治疗 。2010 、20 13 年先后两次修订 了 《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 》,20 16 年进 一 步联合 中国医师协会外科医师分会结直肠外科医 师委员会 、中国医疗保健 国际交流促进会结 直肠癌 肝转移治疗专业委员会 ,再次总结 国内外先进经验 和最新进展修订本指南。 注 l:本指南对结直肠癌 肝转 移的诊 断、预防 、 外科手术和其他综合治疗提出的建议 ,请各 地医院 根据实际情 况予 以应用。本指南 中出现 的推荐级 别 、循证医学证据分类的界定 ,详见附录。 注 2 :本指南 内容暂不涉及未在 中国大 。

6、陆范围 内批准应用的技术和药物。 1 结 直肠 癌肝 转移 的诊 断 与随访 1.1 结直肠癌肝转移的定义 按照最新国际共识 :同时性肝转移是指结直肠 癌确诊 前 或确诊 时 发 现 的 肝转 移 ;而 结 直 肠 癌根 治 术后发生 的肝 转移称 为异时性 肝转 移 (又 可分 为 “早期异时性肝转移 ”和“晚期异时性肝转移”) 17 3。 本指南为便于诊断与 治疗 策略的制订 ,将按 照“结 直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根 治术后 发生肝转移”两方面阐述。 1.2 结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规 对 已确诊的结直肠癌患者 ,除血清 CEA 、CA 19.9 检查 、病理学分期评 估外 ,应 常规进行 肝脏超声和 (或)增强 CT 等影像学检查以了解有无肝转移的发 生 ,对于怀疑肝转移 的患者可加行血清 A FP 和肝脏 中华消化外科杂志 20 16 年 8 月第 15 卷第 8。

7、 期 C hin J D ig Surg ,A ugust 20 16 ,V o1.15 ,N o.8 M R I检查 (1a 类证据,A 级推荐) 。PET/CT 检 查不作为常规推荐 ,可在病情需要时酌情应用 。 I¨ (2a 类证 据 ,B 级推 荐 )。 肝转移灶的经皮细针穿刺活组织检查仅 限于病 情需要时应用(4 类证据 ,C 级推荐 ) 。 结直肠癌手术 中必须常规探查肝脏 以进一步排 除肝转移的可能 ,对可疑的肝脏 结节可考 虑术 中活 组 织检 查 (3a 类证 据 ,B 级 推 荐 )。 1.3 结直肠癌根治术后肝转移 的监测 结直肠癌根治术后 ,应对患者定期 随访 ,了解有 无 肝转 移 的发 生 I2 。 (1)每 3 ~6 个月进行 1 次病史询问 、体格检查 和肝脏超声检查 ,持续 2 年 ,以后每 6 个月 1 次直至 满 5 年 ,5 年后每年 1 次 。 (。

8、2 )每 3 ~6 个月检测 1 次血清 CEA 、CA 19—9 等 适 当的肿瘤标志物 ,持续 2 年 ,以后每 6 个月 1 次直 至满 5 年 副(1a 类证据 ,A 级推荐) ,5 年后每年 1 次。 (3 ) Ⅱ期和 Ⅲ期结直肠癌患者 ,建议 每年进行 1 次胸 、腹 、盆腔增强 CT 扫描 检查 ,共 3 ~5 年 (1b 类证据 ,A 级推荐) ,以后每 1 ~2 年 1 次 _2 。怀疑 肝转移 的患者应加行 M RI 检查 ,PET/CT 扫描检查 不作常规推荐。 (4 )术后 1 年 内应进行 电子结肠镜检查 ,若发 现异常,需在 1 年内复查 ;否则术后第 3 年复查 , 以后 每 5 年 1 次 。如果患者发病 年龄 < 50 岁则应 适 当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌根 治术前因梗阻等原 因无法行全结肠镜检查 的患者 , 应在术后 3 ~6 个月。

9、 内完成首次电子结肠镜检查 o_ (1a 类证 据 ,A 级 推 荐 ) 。 1.4 结直肠癌肝转移灶完全切除术后的随访 结直肠癌肝转移灶完全切除(R 。)术后 ,对患者 也应进行密切随访 ,了解有无肝转移灶复发 。 (1)根据术 前肿瘤标志物 的升 高情 况 ,建议术 后 2 年 内每 3 个月随访血清 C EA 、CA 19—9 等适 当的 肿瘤标志物 ,以后第 3 ~5 年 内每 6 个 月随访 1 次 (1a 类证据 。A 级推荐) ,5 年后每年 1 次。 (2 )术后 2 年 内每 3 ~6 个月进行 1 次胸 、腹 、盆 腔增强 CT 扫描和肝脏 M RI 检查 ,以后每 6 ~12 个月 进行 1 次 ,共 5 年 (1a 类证 据,A 级推荐 ) ,以后 每年 1 次。不推荐常规 PET/C T 扫描检查。 (3)其他随访 内容和频次参照结直肠癌原发灶 根 治术 后 的随。

10、访 进行 。 1.5 结直肠癌及其肝转移的相关基因检测 1.5.1 R A S 检测 :推荐对所 有结直肠癌肝 转移 的 患者进行 K RA S 第 2 、3 、4 外显子 以及 N R A S 第 2 、3 、 4 外显子的检测 。RA S 基因是否突变不仅有一 定的预后意义 ,更是抗 EG FR 治疗有效性的重要生物 学标记物 (1a 类证据 ,A 级推荐 )。结直肠癌原 发灶和转移灶 的 R AS 基因状态大多无差别 。 1.5.2 BR A F 检测 :建议在 K R A S 基因第 2 外显子 野生型的结直肠癌肝转 移患者 中进行检测 ,作 为预 后 的评估指标 3 刮 (1b 类证据 ,A 级推荐)。 1.5 .3 U G T1A 1 检测 :U GT 1A 1 是伊立替康 的药 物 代谢酶 ,其基 因 的多样性 会显著 影响该 酶的活性 。 非野生型的 UG T1A 1 患者。

11、接受伊立替康化疗 ,可能 会增加 HI度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。 1.5.4 错 配修 复基 因 (m ism atch repair,M M R ) 检 测 :建议初治年龄 70 岁但满足 Bethesda 标准的结直肠癌患者进行检测 ,以便更精准地制订 治疗策略 卜 (2a 类证 据,B 级推 荐)。免疫 组织 化学 染 色 检 测 M M R 的蛋 白表 达 ( 包 括 M LH 1 、 M SH 2 、M SH 6 、PM S2 ) ,如 果 存 在 表 达 缺 失 ( 其 中 M LH 1 表达缺失患者应检测 BR A F 基因状态并确认 其未发生突变 )应通过基 因测序来确认突变。 2 结 直肠癌 肝 转移 的 预 防 2 .1 结直肠癌原发灶根治性切除术 根治性手术 是 目前结直肠癌 最有效 的治愈方 法 ,也 是预 防肝 转 移发 生 的重要 环 节 。 (1)结肠癌根。

12、治性手术 范围包括肿瘤全部及其 两端足够肠段和周 围可能被浸润的组织和器官 以及 相关系膜 ,主要供应血管和淋巴引流区域 ,具体手术 方式依照肿瘤部位不同而异 ,但均应遵 循完整结肠 系膜 切 除 (com plete m esocolic excision ,C M E )原则 。 (2 )直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及 其两端足够肠段 、周 围可能被浸润的组织和器官 以及 相关的肠系膜和淋巴结。直肠 中下段 的肿瘤应遵循 全直肠系膜切除(total m esorectal excision ,TM E )原则。 (3)术 中发现存在切 除范围外 的可疑淋 巴结 , 应进行术 中活组织检查或切除。 中华消化外科杂志 20 16 年 8 月第 15 卷第 8 期 Chin J Ⅸg Surg ,A ugust 2016 ,V ol,15 .N o.8 2.2 结直肠癌确诊时无肝转移 。

13、(及 其他远处转移) 的新辅助治疗 术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学技术检测 到的微小转移灶 ,可 以最大程度地减少根治性手术 后 的远处转移 。 2.2.1 中低位直肠癌 的新辅助治疗 (注 :高位直肠 癌 ,即肿瘤下缘距肛缘 12 cm 以上者 ,其新辅助治疗 参 照结 肠癌 ) (1)联合放化疗或放疗 直肠为腹膜 间位器官 ,位置相对固定 、周围空间 狭小 ,故放疗可作用于肿瘤组织而对周围正常组织 损伤较少。建议术前诊断为 113 期及 以上或任何 T 分 期但淋 巴结 阳性 的直肠 癌,在不 伴有 出血 、梗阻症 状 、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用 。 ①联合放化疗 :总剂量 45 ~54 G y 的放疗 ,采用 常规分割剂量 (通 常每周 5 d ,共 5 周 ) ,并应 用 以 5一氟尿嘧啶(5-FU )或卡 培他滨 为主的化疗。放化 疗结束后 6 — 8 周行直肠癌根治。

14、性手术 (1a 类 证据 ,A 级推荐)。 术前放疗与化疗联合 ,能利用各 自的优势起到 更好的治疗效果 。放疗作 用于局部使肿瘤 降期 甚至缓解 ,化疗可在术前杀灭“微转移灶 ”预防肿瘤 远处转移 ,还能提高放疗的敏感性 。术前放化疗可 使 TM E 手术更易施行 ,减少远处转移 的几率 ,取得 更佳的预后 :对于 Ⅱ期有局部浸润的直肠癌患者 ,可 降低 T 分期 ,对 于 Ⅲ期患 者则不 仅可 以降 低 T 分 期 ,更可作用于局部淋巴结 ,降低 N 分期 。 。 ②单 纯短程 放疗 :也 可考虑 直肠 癌 肿瘤 部位 及 淋 巴 引 流 区 域 短 程 (5 d) 总 剂 量 25 G y 的 放 疗 ,并于放疗后 1 周 内行根治性手术 (2b 类 证据,B 级推荐) 。目前有研究结果表 明:适 当延长 短程放疗后的等待时间 ,可能观察到更 多的完全缓 解 ,但仍需进一步临床研究结。

15、果证实 。短程放疗 较联合放化疗更少 出现急性毒性反应 ,但短程放疗 不能降期 ,同时还可能增加手术操作难度和吻合 口 漏的机会 ,应予以重视 。 (2 )肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗 5-Fu (或其前体药物)可联合 奥沙利铂 ,经肝动 脉 、肿瘤区域动脉分别灌注 ,化疗后 7 ~10 d 施行根 治 j生切除术 (2b 类证据 ,B 级推荐 )。 目前 的临床研 究结果表明 :该方案虽不能使结直肠癌明显降期 ,但 对Ⅲ期患者有预防肝转移 的作用 。该方案建 议对术前分期为Ⅲ期 ,且不伴有 出血、梗 阻症状或无 穿孔的患者 ,在有条件的单位开展 ,不作为常规推荐。 2.2.2 结肠癌的新辅助治疗 :结肠癌 的新辅助治疗 尚无明确的循证医学证据 ,对于术前判 断为 Ⅲ期的 患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗 , 以减少肝转移的发生_6 (2b 类证据 ,B 级推荐 ), 不作常。

16、规推荐。 2.3 无转移结直肠癌患者术 中门静脉化疗和腹腔 化疗 对于该治疗方案的探讨 目前有了一些令人鼓舞 的数据 ,如能联合术后辅助化疗 ,将可 以减少 肝 转移的发生(4 类证据 ,c 级推荐)。但这一结果仍 需进一步临床研究结果证实 ,故不作为常规手段推 荐,临床研究可关注。 2.4 无转移结直肠癌患者根治术后 的辅助治疗 (1)术后辅助化疗对 于Ⅲ期 以上结 肠癌 ,1’3 期 以上或任何 T 分期且淋 巴结 阳性 的直肠癌患者能 延长 5 年无病生存率及总生存率_6卜的 。因此 ,上述 结直肠癌患者在手术治疗后应进行 6 个月的辅助化 疗 ,可选择的治疗方案有 :FO LFO X 、CapeOX 、5-FU/ LV 或卡培他滨单药 (1a 类证据,A 级推荐)。 Ⅱ期无转移高危 因素的结直肠癌患者 ,术后辅 助化疗在许多临床研究 中未见到 明显 的效果 ,故建 议接受临床观察和。

17、随访 (1b 类证据 ,A 级推荐 )。 但对于高危 Ⅱ期结直肠癌患者[T4 期 、组 织分化差 (M SI—H 患者 除外 ) 、肿瘤周 围淋 巴管神经 侵犯 、肠 梗阻 、或 T3 期伴有局部穿孔 、切缘不确定或 阳性 、淋 巴结活组织检查数量 < 12 枚 ]应予 以辅助化疗 ,方 案同Ⅲ期患者 (2a 类证据 。B 级推荐)。 (2 )T3 期及 以上和任何 T 分期且淋巴结 阳性的 中低位直肠癌患者如术前没有进行放化疗 ,术后辅 助放疗 能 提 高 3 年 无病 生 存 率及 降低 局 部复 发 率 ”J。但术后辅助治疗对于能否减少直肠癌肝 转移方面研究有限 ,和辅助化疗 的结合方式也需更 多临床试验验证 。术前接受过放疗或联合放化疗 的 患者 ,术后也应接受辅助治疗 ,但尚无充分的循证医 学证据 。 3 M D T 在结直肠癌肝转移诊断与治疗中的作用 对 于 肿 瘤 性疾。

18、 病 ,M DT 治 疗 模 式 是 有 效 手 中华消化外科杂志 20 16 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J D ig Surg,A ugust 20 16 ,V .I.15 ,N IJ.8 段 。因此 ,建议结 直肠癌 肝转移 患者 应进入 M D T 治疗模 式 (1a 类证据 ,A 级推荐 )。结 直肠 癌 的 M D T 以患者为 中心 ,成员应包括结直肠外科 、 肝外科 、肿瘤内科 、放疗科 、放射影像科及其他 相关 专业有一定资质 的医师 卜 。尽管 目前有关 M D T 的报道仍较少 ,但其重要作用 已经显现 :(1)更精确 的疾病分期 。(2)较0,'fl0 治疗混乱和延误 引]。 (3 )更 个性化 的评估 体系 E 82.I。(4 )更 好 的治疗 衔 接 。(5 )提高生命 质量 。(6 ) 最佳 的临 床和 生存 获益 。 M DT 根据患者的体。

19、力状况 、年龄 、器官功能 、合 并症等进行评估 ,针对不同的治疗 目标 ,给予患者最 合理的检查 和最恰 当的综合 治疗方案 (1a 类 证据 ,A 级推 荐 ) 。 (1)患者全身状况较差 ,不适合进行强烈 治疗 时 ,建议最佳 支持治疗 ,以提高生命质量并尽量延长 生存时间。如全身情况好转 ,可 以再进行强烈治疗。 (2)适合强烈治疗 的患者 ,还应依据肝 转移 的 具体情况和是否伴有其他转移等情况 ,制订不 同的 治疗 目标 ,给予个体化的治疗方案。 ①肝转移灶可以 R 切除的患者 ,其治疗 目的是 获得治愈。应该 围绕手术治疗进行相应 的新辅助和 (或 )辅助治疗 ,以降低手术后复发 的风 险。肝转移 灶是否可 R 【1切除的判断应 由肝外科 、结直肠外科 、 影像学专家联合进行。 ②肝转移初始无法切 除,但 经过一定 的治疗 有 望转为 R 。切除 ,且全身情况能够接受转移灶切。

20、除手 术和高强度治疗的患者。这类患者的治疗 目的主要 是最大程度地缩小瘤体或增加剩余肝脏体积 ,应 采 用最 积极 的综 合 治疗 。 ③还有一部分 患者 ,其肝转移灶可能始终无 法 切除 ,但全身情况允许 接受较 高强度 的治疗 。对于 这类患者是以控制疾病进展为 目的进行治疗 ,应该 采用较为积极的联合治疗 。 4 结直肠癌肝转移的手术治疗 手术完全切除肝转移灶仍是 目前能治愈结直肠 癌肝转移的最佳方法 ,故符合条件 的患者均应在适 当的时候接受手术治疗 。。 J。部 分最初 肝转移灶 无法切除的患者经治疗后转化 为可切除病灶时也应 适时接受手术治疗。 4.1 手 术 适应 证 和禁 忌证 4 .1.1 适应证 :是否适合手术切除的标准一直在演 变 ,但主要 应从 以下 3 方 面来判 断 , % (2a 类证据,B 级推荐) :(1)结直肠癌 原发灶能够或 已 经根治性切除。 (2 。

21、)根据肝脏解剖学基础和病灶范 围 ,肝转移 灶可 R n 切除,且要求保 留足够的肝脏功能 (剩余肝 脏体积≥ 30%~50% )。 (3)患者全身状况允许 ,没有不可切除 的肝 外 转移病变 ,或仅为肺部结节性病灶 ,但不影响肝转移 灶 切 除决 策 的患 者 。 随着技术的进步 ,肝转移灶的大小 、数 目、部位 、 分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否 适宜手术的单一决定 因素。 另外 ,新 近的文献 资料 已经将切缘 不足 1 CHI、 可切除的肝门部淋 巴结转移 、可切除 的肝外转移病 灶(包括肺 、腹腔 ) 等也纳 入 了适 宜手 术切 除的范 畴 tO8](4 类证据 。C 级推荐 )。 4.1.2 禁 忌证 ’ (3a 类证据 ,B 级 推荐 ) : (1)结直肠癌原发灶不能取得根治性切除。(2 ) 出 现不能切除的肝外转移 。(3 )预计术后剩余 肝脏体 积不足。(。

22、4 )患者全身状况不能耐受手术。 4 .2 结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗 4 .2.1 结直肠癌原发灶和肝转移灶一期 同步切除: 在肝转移灶小 、且多位于肝脏周边或局 限于半肝 ,肝 切除量 < 50% ,肝门部淋巴结 、腹腔或其他远处转移 均可手术切除 的患者 可建议一期 同步切 除¨“ “ (2a 类证 据 ,B 级推 荐 ) 。 有研究结果认 为:一期 同步切除肝 转移灶和原 发结直肠癌病灶手术的并发症和病死率可能高于二 期分阶段手术 ⋯ 卜⋯ j。能在结肠癌原发灶根治术 的 同一手术切 口或仅适当延长后 的切 口内完成肝转移 灶切除 ,也是选择一期 同步切除的依据之一 ,但在闪 切 口内(如直肠癌和 乙状结肠癌 )一期 同步 切除并 非不允许 ,只是应更为慎重。 急诊手术 由于缺少完备的术前检查资料和存在 较高的感染发生率 ,不推荐原发结直肠癌和肝脏转 移病灶一期同步切。

23、除¨ (2c 类证据 ,B 级推荐 )。 4.2 .2 结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分 阶段切 除 :术前评估不能满足一期同步切 除条件的患者 ,口J‘ 以先手术切除结直肠癌原发病灶 ,二期分 阶段切 除 中华 消化外科 杂志 2016 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J D 肝转移灶 ,时机选择 在结直肠癌根治术后 4 ~6 周 。 若在肝转移灶手术前进行全身治疗 ,肝转移灶 的切 除可延至原发灶切除术后 3 个月 内进行。可根治的 复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直 肠癌确诊时合并肝转移处理 ,但倾 向于进行二期分 阶段切除肝转移灶。 二期分 阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标 准仍在不断修订和完善 中 ¨J。二期分 阶段切 除的 弊端在于:(1)肝脏转移灶可 能在原发病灶 切除后 进展。(2 )累积住院时 间明显延长 ,费用相对高昂。 (3 )患者必须接受二次。

24、手术 ,并且在等待肝 脏手术 时承受较大的心理压力¨ J。其优点则在 于:(1)手 术风险小于一期 同步切除。(2 )患者能接受肝脏转 移灶切除前 的治疗等。 目前 ,另一种二期分 阶段 切除模式 (先切 除肝 转移灶 ,再切除结直肠原发灶 ,故也有称作“颠倒模 式”或 。察有无新 的无法切除转移灶 ,减少没有必要的手术¨拍J。 (2)新辅助治疗可增加 R 手术的机会 ,增加术 后剩余肝脏体积 。 (3)新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的 依据 ,指导术后化疗方案的选择 159]。 (4 )新辅助化疗 的疗效 ,可作为患者预后评估 中华消化外科杂志 20 16 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J D ig Surg ,A ugust 20 16 ,V o1.15 ,N o.8 的一个指标 。 ∞ 。 (5 )新辅 助化疗结合 辅助化疗 ,可 能改善接受 治愈性手术患者的预后。

25、 。 然而 ,新辅助治疗也有一定 的弊端 :(1)化疗可 能会造成肝脏损伤 :如与奥沙利铂治疗相关 的肝脏 血管性病变¨ " ;与伊立替康治疗相关 的非酒精 性脂肪肝等 。这些损害均可能增加肝切除术 后 的并发症 J。(2 )影像学检查消失 的转移灶 仍应切除 ,但 术者无 法在 术 中对肝 转 移灶 精确 定 位¨ ' 引。(3 ) 转移灶进展致使无法切除。 5.1.1 结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗 : 在原发灶无 出血 、梗阻症状或无穿孔时 ,除肝转移灶 在技术上切除容易且不存在不 良预后因素的患者外, 均建议应用新辅助治疗 ’ 。 。 (2a 类证据 ,B 级推 荐)。尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多 、同 时性肝转移或原发灶淋巴结可疑转移的患者 。 全身化疗 的方案包括 FO LFOX 、FOLFIRI、CapeOX 或 FOLFO X IR I 鹕一1921。也可联。

26、合分子靶向治疗 ,但其 效果仍有争议,且贝伐珠单克隆抗体可能会带来肝脏 手术中更多 的出血和术后更 多的伤 口问题 粥 叭 。 故手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单克隆抗 体后 6 ~8 周 帅, 啦 ∞]。而西妥昔单克隆抗体 的治 疗只在 R A S 基 因野生 型的患者 中应用 叫 吣J。同 时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗 呻 “一。 为减少化疗对肝脏手术的不利影响 ,新辅助化疗 原则 上 不 超 过 6 个 周 期 '” '"。, (1a 类 证 据 , A 级推荐)。建议 2 ~3 个月内完成并进行手术 ” 。 5.1.2 结直肠癌根 治术后发生肝转移 的新辅助治 疗 :原发灶切除术后未接受过化疗的患者 ,或发现肝 转移 12 个月前 已完成化疗的患者 ,可采用新辅助治 疗 (方 法 同 上 ) ,时 间 2 ~3 个 月 ,。 (2a 类 证 据 , B 级推荐 )。而肝转移发。

27、现前 12 个月内接受过化疗 的患者 ,一般认为新辅助化疗作用可能较为有限 ,宜 考虑直接切除肝转移灶 ,继而术后辅助治疗 (2a 类证据,B 级推荐)。也可考虑术前联合肝动脉灌注 化疗 。 5.2 肝转移灶切除术后的辅助治疗 建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化 疗 J。特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗 的患者 ,推荐时间为 6 个月(1a 类证据 ,A 级推荐 )。 已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩 短 (3b 类证据 ,B 级推荐) ,也可考虑 同时联合肝动 脉灌注化疗 。 。。 。 经过术前化疗 (包括联合分子靶 向药物 )证 实 有效的方案 ,术后如无禁忌应该作 为首选 的辅 助治 疗方案。当然 ,辅助化疗 的药物和持续时间 目前仍 存在争议 ,临床研究应继续探讨 。 6 不可切 除结直肠癌肝转移的综合治疗 对于不可切除结直肠癌肝转移的综合治疗包括 全身和介入化。

28、疗 、分子靶 向治疗 以及针对肝脏病灶 的局部治疗 如射频?肖融 、无水 酒精注射 、放射 治疗 等 ,治疗 方案 的选 择应 基 于对患 者治 疗前 的精 确 评估 。 部分初诊无法切 除的肝转移灶 ,经过系统 的综 合治疗后可转为适宜手术切 除,其术 后 5 年生存率 与初始肝转移灶手术切除 的患者相 似 ' 。 。 此类患者应 当采取较为积极 的诱导方案 ,应用有效 的强烈化疗 ,并考虑联合肝动脉灌 注化疗 及分子靶 向药物治疗 。 对于肝转移灶始终 无法根治性切 除的患者 ,综 合治疗也可明显延长中位生存 时间,控制疾病快速 进展 ,明显改善生命质量 。 。因此 ,积 极的综 合治疗对于适合强烈治疗 的不可切除结直肠癌肝转 移患者同样意义重大 。 6.1 治疗策略 6.1.1 结直肠癌确诊 时合并无法手术切 除的肝转 移 :(1)结直肠癌原发灶存在 出血 、梗阻症状或穿孔 时 ,应。

29、先行切除结 直肠癌原 发病灶 ,继而 全身化疗 (或加用肝动脉灌注 化疗 。弘 。 ,可联合 应用分 子 靶 向治疗 )[207,237I2 (1a 类 证 据 ,A 级 推荐 )。 治 疗后每 6 ~8 周进行肝脏超声检查 、增强 CT 或(和 ) M R I 检查 ,予 以评估¨” 。如果肝 转移灶 转变成 町 切除时 ,即予 以手术治疗 ;如果 肝转移 灶仍不 能切 除,则继续进行综合治疗_2 J。 (2 )结直肠癌原发灶无 出血 、梗 阻症状或 无穿 孔时可以行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗 ) ,时 间为 2 ~3 个月 ,并可联用分子靶 向治疗 ” (1a 类 证据 ,A 级推荐) 。如果转移灶转化成可切除时 ,即 手术治疗 (一期同步切除或分阶段切 除原发病灶和 肝转移灶 ) ;如果肝转移灶仍不能切除 ,则视具体情 况手术切除结直肠癌原发病灶 ,术后继续 对肝转 移 中华消化。

30、外科杂志 20 16 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J D ig S urg ,A ugust 2016 ,V o1.15 ,N o.8 灶进行综合治疗 。 也可选择先行切除结直肠癌 的原发病灶 ,继而 进一步治疗 ,具体方案同上 (4 类证据 ,C 级 推荐 )。 但是 ,对于结直肠癌原发灶无出血 、梗阻症状或无穿 孔时合并始终无法切除的肝转移灶患者是否必须切 除原发灶 目前仍有争议 ]。 6.1.2 结直肠癌术后发生的无法手术切除 的肝转 移 :(1)采用 5一FU/LV (或卡培他滨 )联合奥沙利铂 或伊立替 康作为一 线化疗 ,并 可加用分 子 靶 向治疗 ,或联用肝动脉灌注化疗 (1a 类证据 ,A 级 推 荐 ) 。 (2 )在肝转移发生前 12 个月内使用过奥沙利铂 为基础的化疗作为辅助治疗的患者 ,应采用 FO LFIRI 方案 ;化疗结束后 12 个月以上。

31、发生肝转移 ,仍 可采 用 FO LFO X 或 CapeO X 化疗方案 ,并可加用分子靶 向药物治疗 ,或 联用肝动脉灌 注化疗 。’ 叫 (3a 类 证据,B 级推荐 )。 治疗后每 6 ~8 周检 查肝脏超 声 、CT 和 (或 ) M R I 检查 ,予 以评估¨ 。化疗 有效 ,肝 转移 灶转为可切除的患者 ,即应接受肝转移灶切除手术 , 术后再予以辅助化疗 ;如果肝转移灶仍不能切除 ,则 应继续进行综合治疗¨ 。 6.2 治疗方法 6.2 .1 全身化疗和肝动脉灌注化疗 :化疗开始前应 充分评估患者的身体状况和肿瘤分期 ,事先规划好患 者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和 方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类(详见 “3 M DT 在 结 直肠 癌 肝转 移 诊 断与 治疗 中 的作 用”) 、化疗的安全性 以及将来手术治疗的可能性_l 。 (1)初始化疗 :①对。

32、于肝转移灶有潜在 R。切 除 可能的患者施行转化治疗至关重要 。转移灶 出现的 早期退缩更是预后的重要指标之一_24 。 5-FU /LV (或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替 康的化疗方案具有较高的转化切除率 (1b 类 证据。A 级推荐) ,应该作为首选 。 如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转 化率 (1a 类证据 。A 级推荐 )。现有的研究结 果显示 :R A S 野生型患者化疗联合西妥昔单克隆抗 体治疗 ,能 明显提高肝转移的切 除率 [197,207删 。 因此 ,对于 R_AS 野生型患者应首先考虑化疗联合西妥 昔单克隆抗体 瑚一 (1b 类证据 ,A 级推荐)。而 RA S 突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单克隆抗体 。 FOLFOX IRI 也有较高的切除转化率 。‘ , 但毒性较大 ,可 以作为 5.FU/LV (或卡培他滨 )联合 奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶 。

33、向药物治疗的 替代方案 ,尤其在分子靶 向药物无法使用且 患者体 质较好 的情况下作为首选 (2a 类证据 ,B 级推荐 )。 目前该方案联合 贝伐珠单克隆抗体 的研究有较好 的 临床数据 ,但仍需进一步深入探讨 ,可在严格选择的 患者中谨慎应用 。 (2b 类证据,B 级推荐)。 ②对于肝转移灶始终无法 切除的患者,5一FU/ LV (或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方 案是首选 ,也可 以联合 分子 靶向药 物治疗 (2b 类证 据 ,B 级推荐)。FO LFOX IRI尽管有较高的反应率 ,但 毒性也较大,是否应在此类患者中应用尚不明确。 (2 ) 病情 进展 后 的化 疗选 择 :① FO LFOX (或 CapeOX ) 、FOLFIR I方案或联合分子靶向治疗 ,如果 病情进展可以考虑互为二线 ,仍可考虑与分子靶 向 药物联合应用 I2 。如果病情第 2 次进展 ,则 。

34、可 以改用西妥昔单克隆抗体治疗 ” (未用过此类药 者)或进行最佳支持治疗_4 (2a 类证据 ,B 级推荐)。 ②5.FU/LV 联合分子靶 向治疗后如果病 情进 展 ,应改用 FO LFO X 、FO LFIR I 或 C apeO X (均可联合 分子靶 向治疗 ) ,病情再次进展 时进行 最佳支持治 疗 (3b 类证据 ,B 级推荐 )。 (3)诱导化疗后病情缓解或稳定 ,但肝 转移灶 仍无法 R 。切除 时可考虑进入 维持 治疗 (如采用毒 性较低的 5.F U/LV 或卡培他滨单药,均可联合贝伐 珠单克隆抗体 )或暂停化疗 ,以降低持续高强度 联 合化疗 的毒性反应 I2 (2a 类证据 ,B 级推荐)。 (4 )上述治疗期间可在适 当时机联合应用肝动 脉灌注化疗或肝动脉化疗栓塞 ,有助于延长疾病无进 展时间和总体生存 时间 跎 (2b 类证据 ,B 级推 荐)。尤其是肝动脉灌。

35、注化疗灌注含伊立替康或阿霉 素的药物洗脱微球 ,可以进一步提高疗效 踮J。但是 单独应用这些治疗并不 比全身化疗更具优势 。 6.2.2 分子靶向治疗 :在无法切除的结直肠癌肝转 移治疗 中加入分子靶 向药物,其有 效性 已得到广泛 证实 。目前认为化疗联合应用分子靶 向药 物治疗是提高肝转移灶切除率最有前景 的治疗方法 (1a 类证据 ,A 级推荐)。 (1)西妥昔单克隆抗体 中华 消化外科 杂志 20 16 年 8 月第 l5 卷第 8 期 C hin J D ig Surg ,A ugust 20 16 ,V o1.15 ,N o.8 西妥昔单克隆抗体为人 鼠嵌合型的 E GFR 单克 隆抗体 ,现有 的研究结果 已显示 :西妥昔单克隆抗体 单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有 良好的临床 效果 。 ' 。 。但 是 西 妥 昔 单 克 隆抗 体 只 对 RA S 基 因野生型患者治疗。

36、有较好的效果 ,并不提高 R AS 基因突变型患者 的临床疗效 嘴]。B RA F 的 突变与西妥昔单克隆抗体 的治疗效果无关 ,与疾病 的不 良预后 有 关 , 9。。 蚪j。 目前认为可以同西妥昔单克隆抗体联合 的化疗 方案包括 FOLFO X 和 FO LFIR I[=2。 ∞ ,不建议其 与 CapeO X 或 5一FU 推 注方 案 联 用 。如果 在 一 线治疗时已使用了西妥昔单克隆抗体 ,在病情进展 后也不建议 继续使用 。约 3%的患者在西妥昔 单克隆抗体 的给药过程 中出现严重 的输液反应 ,包 括过敏性反应 ,应引起足够 的重视 % 。 (2 )贝伐珠单克隆抗体 贝伐珠单克隆抗体为人源化的 VE G F 单克隆抗 体 ,联合化疗作为不可切除的结直肠 癌肝转移一线 治疗有 良好 的效果 弛 。同样 ,贝伐珠单 克隆 抗体在肿瘤进展后 的二线治疗上疗效也得到 了证实 (无论。

37、一线是 否使 用过贝伐珠单 克隆抗体 )E 3Ol-3o5j (3b 类证据 。B 级推荐)。但贝伐珠单克隆抗体易引 起 出血和伤 口延迟愈合 。 。如在其治疗后需进 行手术 ,建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单克 隆抗体使用后的 6 ~8 周¨ ∞I2∞,∞ 。 尽管分子靶 向药物的治疗效 果可喜 ,但 目前的 研究资料不建议多种靶向药物联合应用 邮 ⋯J。 6.2 .3 消融 治疗 :(1)射频消融 :射频消融术使 用 方便 ,安全性好 ,且 能高效破坏 肝转移 灶 的肿瘤 细 胞 ,但其在 结直 肠癌 肝转 移治 疗 中 的地位 仍有 争 议 川 。现有 的研究结果表 明:单独使用射频消 融治疗肝转移灶 的生存率仅略微高于其他非手术治 疗 ,目前仅作 为化疗无效后 的治疗选择或肝转移灶 术后复发的治疗 ∞J。建议应用时选择肝转移灶 最大直径 < 3 C1TI且一次消融最 多 5。

38、 枚 ' (4 类 证据 ,C 级推 荐) 。肝转移灶 的解 剖位置是 制约射 频消融应用 的另一 个 因素 J。肿瘤 邻 近大 血管 时 ,瘤内温度下降过快 ,从而使肝转移灶不能完全消 融 ;同时 ,也应注意肝外热损伤和针道转移 。 以下情况应考虑射频消融 : ①不适宜或不愿意接受手术治疗 的可切除结直 肠癌肝转移患者 。 ②预期术后剩余肝脏 体积过小时 ,可先切除部 分较大的肝转移灶 ,对剩余直径 < 3 eIll 的转移灶进 行射频消融 。 (2 )微波消融:微波消融 与射频消融 比较,前者 有一定技术上的优势 ,如微波的传导不受组织干燥碳 化的限制 ,使肿瘤内部在较短时间内就可产生较高温 度和更大消融带 ,而使肿瘤细胞的坏死更彻底 凹J。 与单纯化疗比较 ,结合微 波消融治疗 可以更有 效地 提 高 不 可切 除 的结 直肠 癌 肝 转 移 患 者生 存 率 埘 。 (3 )。

39、冷 冻治疗 :尽管冷冻治疗严格 挑选 的不 可 切除的结直肠癌肝转移患者 ,在一定程度 上提高了 生存率 M 。但是较高 的局部复发率和并发症发 生率(可达 35% ,包括 A R D S 和 D IC 等 )限制 厂该技 术 的 广泛应 用 ” 。 6 .2.4 放射治疗:对于无法手术切除的肝转移灶 ,若 全身化疗 、肝动脉灌注化疗或射频 消融无效 ,可考虑 放射治疗(3a 类证据 ,B 级推荐),但不作常规推荐。 由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的 致死剂量 ,常规放射治疗在肿瘤直径较大或多发肝转 移灶的治疗中仅能起到姑息治疗作用 。无肝硬化时 的全肝平均安全照射剂量为 30 G y 。虽然该剂量 可以显著减轻 由于肝转移灶侵犯而引起 的疼痛或黄 疸 ,但 尚无依 据表 明能延 长患者 生存 时间 ”。 为了减少放 射性 肝损 伤 ,采用 超 分割 或 限制肝 且庄 受照射体积 。

40、,针对转移灶的局部剂量可提高为 60 ~ 7 0 G y l1。 。 ¨。 如果 有足 够 的正常 肝脏组 织被 保 护 ,部分肝脏组织受高剂量照射将不会产生严重 的 放射性肝病¨ 埘 (3b 类证 据,B 级 推荐) 。随着放 疗设备的发展 ,最近出现 的如射波 刀等立体定 向放 射治疗 ,对小 的(直径 < 5 cin)不能切除的孤立性刖: 转移灶进行低分割放疗 ,结果安全有效 卜Ⅲ』。放 疗前肝功能必须正常 ,肝脏受 照射的射线剂 量必须 在安全范围 ,以防止发生严重放射性肝损伤。‘ ””J 、 6 .2.5 其他治疗方法 :其他治疗方法包括尤水酒精 瘤 内注射 、选择性内放射和中医中药治疗等 ,但其疗 效并不优于上述各项治疗 ,仅能作为综 合治疗的一- 部分 ,单独使用可能会失去其治疗意义 。 中华 消化外科 杂志 2016 年 8 月第 15 卷第 8 期 C hin J 。

41、D ig Surg ,A ugust 20 16 ,V o1.15 ,N o.8 附录 1 诊 断与 治疗流程图 临床 表现 怀疑或确诊 l 的结直肠癌r一 榆 查 ■ 结肠 镜,病理学评估 ■ 胸 、腹、盆腔 C T ,盯脏超卢榆查 ■ 全 _血细胞 计数 (C B C )、 血小板 计数 、生化榆 查 一 C E A 、C A I9—9 、A F P 检查 ● 如有 临床指 征可行 穿刺 活组织榆查 ■ 病情 需要 时可行 PE T /C T 榆查 ■ 怀疑有肝转 移时加 行 M R I 榆查 术前判断病理学分期 I 期 结直肠癌 II期 结直 肠癌 { l I术前化疗 I 警肠癌 肿瘤区域 l动脉联合灌注治疗I T 3 期及 以上 T 1~2 期 ,淋 巴结 阳性直 肠癌 结直肠癌确 诊时合并可 切除肝转移 术前放疗 和 (或 ) 术前放化疗 和 (或 ) 肝 动脉及肿瘤区域 动脉联。

42、合灌注 治疗 治疗 根 治 性 切 除 · 7 63 · ⋯ ⋯ 转移 12 个 月 ● 既往 l2 个 月 内 曾行 化疗 ■ 既往 12 个 内曾仃 FO LF OX 辅助化疗 ■ FO LFO X 辅 助 化疗 距 今 > 12 个 月 一 既 往 采 用 5一FU /LV 或卡培他滨治疗 ■ 既 往 未化 疗 治疗 监 测 如 果 患 者 为 Ⅳ 期 .无 现存肿瘤 : ● 2 年内每 3 个 检 测 CE A 等适 当的 肿瘤标 志物 、肝脏 超 声 、病 史 询 问 和 体 格 检 查 1 次 ,2 年后每 6 个,I_j 1 次 共 5 年 一 2 年内每 6 个月胸 、 腹和盆腔增 C T 枪 ,以后_{{=} 12 个月 1 次,共 5 f ⋯ I l I 。 J l珂 r r1 一 或 广 切除+肝动脉灌注治疗 - 有 l IFO LFIR I± 靶 向药 物 / 转为州勰一 F 0 L F 0 X \\ 町切除 一+ 有效 化 蛾 有 效化 疗 方 案 附图 5 结直肠癌根 治术 后肝转移的治疗 第 1 次进展后的治疗 第 2 次进展后的治疗 FO LF IR I±靶向药物 CapeO X ~靶 向药物 或 FO LF OX ~ 靶 向 药物 FO LF OX 或 C apeO X 或 FO LFIR I ±靶 向药物 功能状 态有改善 功能状态 无改善 附图 6 不可切除结直肠癌肝转移 的化疗 案 案 临床试验 eL 最佳 支持治疗 按 上述 第 i 次 进 艘 后 的治 疗 最佳 支持治疗 一 肠 辅 察 直 案 ± 新 观 结 方 疗 受 虑 期 移 疗 治 接 考 周 转 化 注 已 可 疗 肝 的 灌 疗 者 ,化 期 效 脉 化 患 疗 短 晚 有 动 身 果 治 缩 对 癌 或 肝 全 或 如 助 或。

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