基于结构的药物设计.ppt

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1、第四章基于结构的药物设计Structure-baseddrugdesignSBDD主要内容第一节概述第二节计算机辅助药物设计的基本理论和技术第三节基于靶点结构的药物设计第四节基于配体结构的药物设计第一节概述1.1受体理论和药物受体相互作用1.2药物结构与生物活性的关系1.3基于结构的药物设计1.1受体理论和药物-受体相互作用受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应的结构。生物活性物质：内源性活性调节物：维持机体机能的基本生理机制。外源性药物：干预机体生理生化作用。外源性药物受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用。受体拮抗剂（antagonist）

2、：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制。1.1.1药物-受体相互作用空间形状契合形状互补诱导契合*通过各自的变构作用——形状互补相互作用力契合性质互补A.空间形状契合：受体生物大分子的结构具有不对称性，药物和受体的形状互补才能结合起效。肾上腺素能激动α-和β-肾上腺素受体而异丙肾上腺素仅能激动β-肾上腺素受体肾上腺素异丙肾上腺素立体因素的影响药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生特异性结合。β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。一个对映体完全占据受体结合部位另一个对映体仅能部分匹配B.诱导契合

3、(induced-fit)受体与配体相互作用时，受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化；柔性的药物分子也会发生构象变化，产生可逆的、互补性的契合，即为诱导契合。C.相互作用力契合化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合）药物-受体相互作用力的类型和性质：共价键>离子键>氢键>疏水键>离子—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。共价键（covalentbond）：两个或多个原子共同使用它们的外层电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。有机磷类脱磷酰基水解作用其中PX：代表有机磷酸酯杀虫剂；X

4、：代表脱离基；PE：磷酰化酶，反应的三步为：（1）形成可逆性复合体（在酶的阴离子部位）。（2）磷酰化反应。有机磷是通过酰化反应产生对AchE的抑制作用。（3）酶的复活。范德华力(vanderWaalsforce,VDW)分为三种作用力：色散力、诱导力和取向力色散力：所有分子或原子间都存在。分子由于电子的运动产生的的瞬时偶极间的作用力。分子的变形性越大(一般分子量愈大，变形性愈大)，色散力越大。分子的电离势越低(分子内所含的电子数愈多)，色散力越大。取向力（orientationforce）取向力发生在极性分子——极性分子之间。当极性分子互相接近时，分子的永久偶极之间同极相斥、异极

5、相吸，使分子在空间按一定取向排列吸引，而处于较稳定的状态。这种永久偶极间的吸引力称为取向力。取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越大，取向力越大。诱导力（inductionforce）：在极性分子—非极性分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是附加的取向力。疏水键（hydrophobicbond）：疏水键的本质跟两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价或非共价作用，就是两个集团的某区域都

6、对水有排斥作用所以将两个基团连接在一起。氢键（hydrogenbond）：氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。氢键氢键离子键（ionicbond,ion-ionbond）两个具有相反电荷的离子间的静电引力。偶极-偶极作用（dipole-dipoleinteraction）在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如N、O、S、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。极性分子本身存在的偶极，是固有偶极。诱导偶极作用（induceddipoleinteraction）极性分子对

7、非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。离子-诱导偶极作用（ion-induceddipoleinteraction)药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物。1.2药物的结构与生物活性的关系(SAR)结构性质分子体积电荷分布立体结构1.2.1药效基团（pharmacophore或bio