基于靶点的药物设计.ppt

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1、1第二章基于靶点的药物设计TargetBasedDrugDesign主要内容一、概述靶点内涵靶点在药物研究中的意义靶点的研究现状二、靶点的发现和确证靶点的发现靶点的识别和确证药物靶点研究的主要技术平台三、基于靶点的药物设计基因性靶点及药物设计方法机制性靶点及药物设计方法四、实例瘦素的研究抗消化性溃疡药物的研究治疗早老性痴呆药物的研究2第一节概述34主要内容1.1靶点内涵1.2靶点在药物研究中的意义1.3靶点的研究现状靶点（target）：具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。类型

2、:基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子51.1靶点内涵6靶点特征:1.生物大分子;2.有结合位点;3.这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化,而且这个变化通常是可逆的;4.这个生物大分子通过结构变化可以发挥生理和病理的调节作用;5.这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占有主导作用。药物靶点与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。1.2靶点在药物研究中的意义1.是药物发现途径中关键的第一步；2.新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力；3.新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。71.3靶点的研究现状治疗药物的靶点约500个845%28%1

3、1%5%2%2%7%靶点研究技术生物信息学(Bioinformatics)：利用信息科学、计算机科学等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐述生物大分子的存在和价值。化学信息学(Chemoinformatics)：从各种信息源中提取化学信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。化学基因组学（chemicalgenomics）：用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。功能基因组学（FunctionalGenomics）：又称后基因组学（Postgenomics），在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄

4、清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。9第二节药物靶点的发现和确证11主要内容2.1靶点的发现2.2靶点的识别和确证2.3药物靶点研究的主要技术平台122.1药物靶点的发现发现途径：a分子途径：临床样本、细胞模型b系统途径：临床患者、动物模型系统途径距离疾病更为接近，情况更为复杂。例1：LDL受体的发现LDL受体：是几乎所有有核细胞表面的一种受体蛋白，可以与低密度脂蛋白(LDL)胆固醇结合，介导LDL被细胞内吞，循环中70%的LDL在肝脏被摄取并代谢掉。1314降脂药物：考来烯胺、考来替泊作用机制：增加肝脏LDL受体合成；阻止胆固醇或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇从粪便

5、中排出；促进胆固醇降解。15一直困扰免疫学家的问题是，机体的免疫系统是通过何种方式识别病原微生物，继而产生免疫应答的？这种免疫识别的机制是什么？例2：Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）TLR的发现16果蝇Toll分子基因突变果蝇对真菌的抵抗力完全丧失Toll是一种定位于细胞膜的跨膜蛋白可感知病原体的存在并启动机体防御相关基因的表达小鼠携带“Toll样受体”。高等哺乳动物使用类似的分子来感知外界微生物，并随后激活先天免疫系统以启动防御反应为药物开发提供了新靶点。根据需要抑制或增强机体对外界微生物感染的反应能力，以减少感染后的损伤反应。172.2药物靶点的

6、识别和确证靶点识别：是靶点评价的第一阶段，在此过程中发现那些可能与疾病相关的分子。正向识别过程（从表型到基因）：疾病——识别哪些靶点与其相关。逆向识别过程（从基因到表型）：改变某一靶点表达——观测疾病相关现象变化。1819靶点确证包括：(1)在疾病相关的细胞和组织中测定该靶点的表达情况;(2)调节靶点表达水平,观察有无相应的表型变化;(3)在动物模型上测定靶点与表型的关系。20靶点确证技术(1)微扰RNA(siRNA)和反义技术直接对mRNA进行调控；(2)利用肽核酸、锁核酸、锌指、核酶在转录水平上对mRNA进行调控。靶点优化多个靶点都对某一疾病表型起决定作用，优选出最佳靶点21

7、2.3药物靶点研究的主要技术平台1.生物信息学2.基因芯片3.人类遗传学基因识别方法4.生化途径的研究5.基因敲除6.反义技术222.基因芯片23在一块基片表面固定了序列已知的八核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列。3.人类遗传学基因识别方法定位克隆从一种致病基因的染色体定位出发逐步缩小范围，最后克隆该基因。系统的定位克隆工作①遗传学分析(确定致病基因染色体定位)