第五章基于核酸原理的药物设计课件.ppt

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1、第五章基于核酸原理的药物设计药物设计学【学习要求】1.掌握基于核酸生物代谢合成原理的药物设计主要策略。2.熟悉核苷类药物的结构特点及反义核酸与siRNA的主要作用机制。3.了解核酸的生物合成过程。核酸是生物体内遗传信息储存与传递的一个重要载体，在生物功能的调控上也发挥着极其重要的作用，随着人们对核酸的结构与功能认识的不断深入，核酸正在发展成为一个药物设计的重要靶点。基于核酸代谢机制；基于核酸序列结构；基于DNA双链结构；基于RNA三维结构。腺嘌呤鸟嘌呤胞嘧啶胸腺嘧啶尿嘧啶次黄嘌呤第一节核酸的生物合成1.从头合成途径（denovosynthesis）即利用磷酸核糖、氨基酸及二氧

2、化碳等简单物质，在一系列酶的作用下合成嘌呤核苷酸。2.补救合成途径（salvagesynthesis）即利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，在酶的作用下合成嘌呤核苷酸。这两种合成途径在不同组织中的重要性各不相同，例如在肝组织中只进行从头合成，而在脑、脊髓等组织中则只能进行补救合成。一、嘌呤核苷酸的合成从头合成除某些细菌外，几乎所有生物体都能经从头合成途径合成嘌呤核苷酸。在嘌呤核苷的生物合成中，生物体不是先合成嘌呤，再与磷酸核糖结合生成核苷酸，而是从α-D-5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）开始，经过一系列的酶促反应，生成次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成其他嘌呤核苷酸。补救合成二、嘧啶核

3、苷酸的合成UMP从头合成在生物合成中，尿嘧啶、尿嘧啶核苷和尿嘧啶核苷酸都不能直接通过氨基化而转变成相应的胞嘧啶化合物，UMP只有转变为UTP后，才能氨基化生成CTP。dTMP是DNA的组成部分，它是由dUMP经甲基化而生成的。dNDP的生物转化途径脱氧核糖核苷酸是脱氧核糖核酸合成的前体，脱氧核糖核苷酸中的脱氧核糖并非是先生成后再组合到脱氧核苷酸分子中的，而是通过核糖核苷酸的还原作用，以氢取代核糖分子中的C-2位的羟基而生成的。还原反应是在核苷二磷酸NDP水平上进行的。补救合成磷酸化酶催化各种嘧啶与核糖1-磷酸或2-脱氧核糖1-磷酸生成嘧啶核苷，然后嘧啶核苷经细胞激酶的作用生成嘧

4、啶核苷酸。第二节代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计一、叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子。叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可以用于缓解急性白血病。存在于自然界中的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，但在人体中只有四氢叶酸具有生理功能，二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DHFR）催化二氢叶酸还原为四氢叶酸。在核酸的生物合成中，四氢叶酸是一碳单元的供给体。氨基蝶呤（AMT）和甲氨蝶呤（MTX）是最早用于肿瘤临床治疗的二氢叶酸还原酶抑制剂，它们的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制DHFR的活性，阻断二氢叶酸还原成为四

5、氢叶酸，从而使细胞内的N5，N10-亚甲基四氢叶酸减少直至耗竭，导致一碳单位的供给源中断，减少了DNA、RNA和蛋白质的生物合成，细胞最终死亡。但长时间使用会在体内蓄积，因此毒副作用大，并且易产生耐药性。（一）二氢叶酸还原酶抑制剂5-33（一）二氢叶酸还原酶抑制剂为提高对肿瘤作用的选择性以及克服MTX易产生耐药性的缺点，人们对MTX和AMT的结构进行各种形式的改造。叶酸依达曲沙普拉曲沙（二）胸苷酸合成酶抑制剂由于胸苷酸合成酶是从脱氧尿苷酸合成胸苷酸时的关键酶，所以发展胸苷酸合成酶特异性抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的一个重要方向。第一个应用于临床的胸苷酸合成酶抑制剂是炔丙基去氮叶

6、酸（DDPF，5-40），该化合物对胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶都有抑制作用。5-41是水溶性的胸苷酸合成酶抑制剂，因它不影响RNA合成等细胞内的其他生命活动，故不良反应较小。（二）胸苷酸合成酶抑制剂（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂洛美曲沙是第一个用于临床的甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂，为四氢叶酸的同类物，其不同之处仅将5-、10-位的两个氮原子以碳代替。洛美曲沙对二氢叶酸还原酶的抑制作用不明显，而主要抑制甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶，从而抑制嘌呤的合成。（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂Agouron公司开发的AG2034（5-43）属于第二代甘氨酰胺核苷酸甲酰基

7、转移酶抑制剂，它是基于E.coli来源的甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶的X射线晶体衍射结构设计的。甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶活性位点的计算分析表明，硫原子的引入能增加额外的亲和作用。属于这一类型的抑制剂还有Lilly公司开发的LY309887（5-44）。目前这些抑制剂都在临床试验中。（三）甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂洛美曲沙二、嘌呤类抗代谢物主要作用机制1.直接或者经过生物转化后模拟天然底物的结构与酶竞争性结合，从而抑制DNA和RNA的合成。2.作为伪底物掺入DNA或RNA链，干扰DNA或