药理学课件：23章 肾素-血管紧张素系统药物.ppt

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1、第23章肾素-血管紧张素系统药理学习目标掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良反应。临床常用ACEI卡托普利、依那普利、赖诺普利等的特点。掌握血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。第一节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensionsystem，RAS）一.定义：是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。二.功能和构成：（1）参与心血管正常生理功能的调节；（2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；6Dr.SicaACEReninAngiotensi

2、nogen(453aa)AngiotensinI(10aa)AngiotensinII(8aa)StimulusAngiotensinReceptorLowsaltintakeLowbloodvolumeLowbloodpressureVasoconstrictionSodiumretentionrenin-angiotensionsystem主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放）。（1）交感神经张力；（2）肾内压力感受器；（3）致密斑机制；（4）化学与药物因素；（5）细胞内cAMP机制；1．肾素：2．血管紧张素转化酶(ACE)又

3、称激肽酶Ⅱ，是含Zn2+的单一多肽链的糖蛋白。有细胞型和与血浆型两类。细胞型存在于细胞膜表面，以脑、肺含量最高。血浆型为可溶性，存在于体液中。对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。3．血管紧张素及其受体AngⅠ是AngⅡ的前体，无特异性受体，生物活性很低。AngⅡ是RAS的主要活性肽，其受体有1型和2型。AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，血压升高。其升压机制为：1）兴奋血管平滑肌；2）促进儿茶酚胺的释放；3）促进醛固酮的释放；4）促进去甲肾上腺素释放；AT1受体AT2受体AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2受体激

4、动可调节AT1受体的功能，具有抗细胞增生和促进细胞凋亡的作用。三、存在：1.体液系统；2.除循环中的内分泌RAS外的许多组织；3.组织的培养细胞中也都发现了RAS；RAS与肾脏和肺脏无关，是独立存在的系统，通过自分泌和旁分泌，协同激肽系统参与心血管的生理调节。循环ACE与组织ACE循环ACE10%组织ACE90%循环ACE（内分泌）－血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）－脉管系统（内皮）－CNS－肾上腺－心脏－肾脏－生殖器官－肺第二节血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)ACE的

5、活性部位有两个结合位点，含Zn2+的是ACEI有效基团必须结合的部位。1.根据化学结构的不同分类：（1）含有巯基（-SH）：卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：依那普利（3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利一、化学结构与分类HSCH2CHCNCO卡托普利(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位卡托普利与ACE结合示意图ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶(b)(a)Zn2＋HCH3⊕OOACE2.活性药与前药（1）ACEI与酶的Zn2+结合的基团必须有巯基（卡托普利）或为羧基（赖诺普利）。（2）许多ACEI为前药（prodru

6、g），依那普利-COOC2H5→-COOH，依那普利酸;福辛普利-POOR→-POOH，福辛普利酸。故ACEI体外实验须用其羧酸活化型。血管紧张素系统血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT1受体收缩血管释放醛固酮促细胞增殖肥大AT2受体释放NO部分对抗AT1受体作用ACE激肽系统激肽原缓激肽失活扩张血管降低血压糜酶旁路肾素NO,PGI2XACEI二、药理作用及应用（一）基本药理作用1.阻止AngⅡ的生成及其作用：血管舒张、醛固酮↓、血容量↓、血压↓、抑制心血管肥大增生。2.保存缓激肽的活性：药物→ACE↓→缓激肽↑→NO、PGI2↑→舒张血管、↓

7、血压、（-）PC聚集、（-）心血管的重构。3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化：①恢复内皮细胞依赖性的血管舒张；②抗氧化、抗动脉粥样硬化。4.抗心肌缺血与保护心肌：药物→减轻心肌缺血再灌的损伤、对抗自由基对心肌的损伤→保护心肌（一）基本药理作用5.对胰岛素敏感性的影响：增加糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性。6.阻止心血管病理性重构：①药物→AngⅡ↓→阻止心肌细胞、血管重构→改善心脏功能、心肌及血管顺应性；②该作用可能与缓激肽B2受体有关。（一）基本药理作用（二）临床应用1.高血压：适用于各型高血压。①对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选。

8、②轻、中度高血压可单独应用；与利尿药合用可增加疗效。③对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗。2.心衰与心梗：通过扩张