线粒体遗传病ppt课件.ppt

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1、医学遗传学第十章线粒体遗传病线粒体DNA的结构特点与遗传特征线粒体基因突变与常见线粒体遗传病核基因突变导致的线粒体病线粒体遗传病1897年发现线粒体1963年发现mtDNA，1981年发表完整的人线粒体DNA序列。人类线粒体基因组mtDNAmtDNA为16569bp。它可以由重链（H-）的两个启动子（IH1,IH2）或轻链（L-）的一个启动子（IL）实行转录。所有的启动子和复制起始因子都位于mtDNA的唯一非编码区D-环。mtDNA编码22个线粒体tRNA（mt-tRNA），2个线粒体rRNA（mt-rRNA）和

2、13个蛋白质编码基因（ND1-6;Cytb;COI-III和ATPase6,8）。人类线粒体基因组mtDNA1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA——mitochondrialDNA（mtDNA）,位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16569bp，相当于5523个密码子。人类线粒体基因组的结构特征3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。编码2个rRNA，22个tRNA和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因

3、内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。核基因组线粒体基因组大小约3.2x109bp16569bpDNA分子数生殖细胞：23；体细胞：46每个细胞可达数千个基因数约25000个37个基因密度约40000bp一个基因450bp一个基因内含子大多基因有没有编码DNA约3%约93%遗传密码正常密码AUA:蛋氨酸;TGA:色氨酸;AGA和AGG：终止密码结合蛋白组蛋白，核小体非组蛋白没有组蛋白遗传模式孟德尔遗传母体遗传复制DNA聚合酶DNA聚合酶转录每个基因转录全线粒体基因组转录重组同源重组没有发现

4、群体水平重组核基因组和线粒体基因组的比较①mtDNA的复制具半自主性；②线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同；mtDNA中UGA编码色氨酸，而非终止信号。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子；线粒体DNA的遗传学特点③mtDNA为母系遗传；线粒体DNA的遗传学特点④mtDNA的“遗传瓶颈”效应，即在发育过程中，卵母细胞中的约10万个线粒体减至成熟卵母细胞的10~100个。在这一过程中，细胞选择性的将带有特定mtDNA的线粒体从卵母细胞转移到单个成熟卵母细胞，形成遗传瓶颈；线粒体DNA

5、的遗传学特点线粒体遗传瓶颈⑤mtDNA的阈值效应，即突变型与野生型线粒体DNA的比例决定了细胞是否出现表型异常。同样，同一线粒体突变在不同个体导致的症状和症状的严重程度变化较大；线粒体DNA的遗传学特点mtDNA的阈值效应⑥突变mtDNA的克隆增殖，即在终末分化细胞，mtDNA突变有增殖优势；⑦mtDNA的高突变率，即mtDNA的突变率比核DNA高10倍～20倍；线粒体DNA的遗传学特点⑧mtDNA拷贝数的动态调节，即mtDNA拷贝数受到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下

6、，mtDNA拷贝数可以有动态变化。线粒体DNA的遗传学特点①点突变：点突变一半以上发生在线粒体tRNA基因中。典型的线粒体点突变疾病包括MERRF综合征、MELAS综合征。②mtDNA重排：mtDNA重排导致从1.3kb到8kb不等大片段的缺失。某些神经变性疾病病人的神经细胞中就带有多个mtDNA缺失突变。绝大多数的眼肌病是由缺失突变引起。线粒体基因突变的类型③mtDNA拷贝数目突变：拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。线粒体基

7、因突变的类型典型的首发症状为视物模糊，随后完全或接近完全的失明。通常是两眼同时受累。9种编码线粒体蛋白的基因（ND1、ND2、CO1、ATP6、CO3、ND4、ND5、ND6、CYTB）中至少有18种错义突变直接或间接地导致该疾病。Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuropathy,LHON）基因突变：遗传异质性MTND4*G11778A突变约占50%-70%（原发性突变）；MTN

8、D1*G3460A突变约占15%-25%（原发性突变）。临床症状：2~10岁起病，阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、乳酸酸中毒等；其他表现为共济失调、视神经萎缩等，病理表现为肌膜下出现粗糙红纤维。线粒体脑肌病、伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征（MELAS）MTTL1*MELAS3243G突变>80%。碱基突变发生在两个tRNAleu基因中的一个上。线粒体tRNAleu（UU