密固达临床试验介绍课件.ppt

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1、密固达临床试验介绍目录密固达作用机制分子结构—决定独特的效果体外研究—最强的抗骨吸收作用药理结构特点—强大吸附力与抗骨吸收作用密固达与Paget骨病密固达与绝经后骨质疏松2密固达简介通用名称：唑来膦酸注射液商品名称：密固达（Aclasta）规格:100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计）性状:本品为无色的澄明液体3NPOOPOHOHOHOHOHC双膦酸药物—不同的R2侧链结构利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑来膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿伦膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC4

2、唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培养100101102103104105106100101102103唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R=0.97动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍5高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通过循环强大的再吸附作用BP低脱离

3、BP迅速吸收GRussell2005注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:HONNOO==PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作用周期唑来膦酸在骨组织循环的可能机制6ShamOVXalendronate200µg/kgZOL0.8µg/kgZOL4.0µg/kg近端胫骨干骺端pQCTGasserJA,GreenJ.Bone.2002;30(3):41S.松质骨BMD(%)周–60–40–200048121620242832OVX+1xZOLIVZOL20µg/kg成人唑来膦酸

4、5mg的等效剂量ZOL100µg/kgZOL500µg/kg唑来膦酸单次静脉给药对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用7去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像GasserJA,GreenJR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的等效剂量OVX4µg/kg20µg/kg100µg/kgSHAM单次静脉注射人类的等效剂量对于骨组织微结构具有保护作用8唑来膦酸防止去卵巢大鼠骨组织结构恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低:骨体积分数1骨小梁厚度1骨小梁数量1连接的密

5、度1承受最大应力(椎体)1承受最大压力(股骨:3点弯曲试验)2能量吸收2防止去卵巢导致的以下参数增加:骨小梁间隙1结构模型参数11.GlattM,etal.OsteoporosInt.2004;15:707-715.2.HornbySB,etal.CalcifTissueInt.2003;72:519-527.91.GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.体外颅骨测量：抑制重吸收vs矿化作用治疗比抑制矿化抑制骨吸收化合物400

6、200.05阿伦膦酸IC50(μM)2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸0.4氯屈膦酸50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用具有更高的治疗比10唑来膦酸在Paget’s骨病的应用*HORIZON(HealthOutcomesandReducedIncidencewithZoledronicAcidOnceYearly).ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.

7、HORIZON*-Paget’s骨病临床研究:疗效终点患者总数:N=357主要终点:治疗反应过高的SAP水平降低≥75%或治疗6个月SAP水平达到正常的百分比次要终点：治疗28天SAP水平达到正常的百分比产生治疗反应的时间骨吸收指标的变化血浆CTX尿CTX12…2个月1ZoledronicAcid(n=176)%产生治疗反应的患者百分比*…6个月290639689%,P<.001%,P<.001反应患者碱性磷酸酶正常患者%产生治疗反应的患者百分比**产生治疗反应:过高的SAP水平降低75%.Dosage:RI

8、S:60days:1x30mg/day;ZoledronicAcid:singleinfusionof5mg.1.LylesK,etal.PosterpresentedatECCEO5;March16-19,2005;Rome,Italy.2.ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.治疗2个月和6个月时唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临