磷脂酰肌醇3激酶phosphatidylinositol3kinases催化.doc

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1、磷脂酰肌醇-3-激酶家族与急性肺损伤研究新进展华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科（430022）王月兰姚尚龙摘要磷脂酰肌醇-3-激酶以其广泛的分布，参与并产生酯类第二信使，激活细胞内大量酶联级反应，调节多种细胞的生存、激活、分化和繁殖而成为研究细胞信号转导机制的热点。该文重点介绍PI3K结构与功能、激活途径及参与急性肺损伤的机制及其临床意义。关键词肺损伤；磷脂酰肌醇脂激酶；机制近年来对急性肺损伤（ALI）机制的研究发现，除了目前正在研究的MAPK信号转导通路对ALI影响外，越来越多的试验和临床发现PI3K在急性肺损

2、伤的形成中有着不可忽视的作用。并且还发现PI3K是肺细胞重要的调节酶之一，影响着肺组织的生理和病理变化【1】。因此对PI3K及其下游底物的研究，可将成为研究和治疗肺部疾病的新靶点。1PI3Ks结构、功能与生物活性磷脂酰肌醇－3－激酶（phosphatidylinositol3-kinases，PI3K）的研究始于1980s后期。近年来对PI3Ks家族的构成、功能研究有了新的突破。PI3Ks是普遍存在于体内各类细胞，属于酯类的激酶（或酶），能磷酸化与膜相关的磷脂酸肌醇家族，它可以募集和激活下游的靶物质而启动一系列信号联级反

3、应，其在细胞的有丝分裂发生、细胞存活、分化和激活、细胞骨架的构型与重塑以及囊胞的运输起着重要的作用[1]。1.1结构与分类据其结构、特异底物和不同调节功能PI3Ks可分为三大类[2，3]。其中PI3-Ks家族已有9个成员从哺乳类生物细胞中分离出来。I类：由P110催化亚基和调配亚基（regulatoryadaptersubunit）：P50、P55、P85、P101构成的异二聚体，其中P110又有四种亚型分别为：P110α、P110β、P110γ和P110δ。目前已经明确的I类PI3Ks又有两个亚家族，分别为：IA和IB

4、。IA是由p110α、p110β和p110δ催化亚单位和调节亚基（P85α、P85β、P55γ）构成，对酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinase-lingkedreceptor）的信号转导系统比较敏感。而IB类只有一种：由P110γ催化亚基和仅有的P101调节亚基组成。I类PI3Ks在细胞静止无刺激下，主要分布在细胞浆，通常需要由细胞表面受体机械刺激后才能被激活而发挥其特异活性。II类：与I类有45－50％同源，也有氨基末端区域和同源的C2结构域，可调节钙/磷结合。在体外，II类的PI3K优先磷酸化磷脂酰肌醇（P

5、tdIns）和磷脂酰肌醇－4－磷酸（PtdIns4－P），但在体内的作用尚未明确，目前认为其仅存在于造血细胞。III类PI3Ks是由典型的锚定在VPS34基因的酵母菌蛋白，并且只能磷酸化PtdIns生成PtdIns(3)P，后者被认为可以调节囊胞的运输[3]。1.2生物学特性由于I类的PI3Ks大多数异构体都能感受和传递细胞外刺激，故对其研究较多。与I类PI3Ks偶连的主要受体底物是PtdIns(4，5)P2，二者相互作用可产生最重要的磷脂酰肌醇（3，4，5）三磷酸[PtdIns(3，4，5)P3]。所有的I类PI3Ks

6、催化亚基都含有一个PI激酶域、一个蛋白激酶域和一个Ras结合域[4]。最近的结晶学研究表明[3]PI3Ks的催化域位于分子结构的中心，呈螺旋棘突状，与膜上的磷脂及其相邻的Ras结合域的催化亚基相互作用，然后发挥酶的变构效应。而单体II类PI3Ks的作用底物为PtdIns(3，4)P2和PtdIns，其在哺乳类中的作用尚不清楚。III类PI3Ks仅用PtdIns作为底物，他们似乎不被细胞表面受体调节，目前试验结果提示其具有看家基因的功能（housekeeping），尤其是在蛋白和囊胞的运输方面。1.3特异信号转导分子肌醇磷

7、酸脂代谢的调控是细胞信号转导的基础。目前已经明确的肌醇磷脂代谢通路有两个：一是由磷酸脂酶C（PLCs）水解磷脂酰肌醇（4，5）二磷酸，生成一种可以增加细胞内钙浓度的肌醇1,4,5三磷酸。同时其自身也降解为产生甘油二脂，通过丝/苏氨酸激活蛋白激酶C家族而将信号下传。二是磷脂酰肌醇3激酶（PI3Ks），可以磷酸化3‘－OH的肌醇磷脂中的肌醇环，生成单磷酸化结构（PtdIns(3)P）、双磷酸化结构（PtdIns(3，4)P2、和PtdIns-3,5－P2）以及三磷酸化结构[PtdIns(3，4，5)P3]的形式。然后这些磷脂

8、结合到血小板－白细胞C激酶底物蛋白（又叫做普列克底物蛋白）同源的蛋白结构域，并控制其活性以及亚细胞结构内的不同种信号转导分子的定位。其中最主要的调控信号分子有三种：鸟苷酸交换蛋白Rho家族的GTPase、TEC家族的酪氨酸激酶（如存在于T、B淋巴细胞中的BTK和ITK）、AGC超家族丝/苏氨酸蛋白激酶。这些分子存在于