细菌耐药机制.doc

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1、（一）细菌产生灭活酶或钝化酶细菌可产生灭活酶或钝化酶，以此来破坏各种抗菌药物。目前，细菌产生的灭活酶或钝化酶主要是β-内酰胺酶////氨基糖苷类抗菌药物钝化酶///氯霉素乙酰转移酶///MLS（大环内酯类—林克霉素类—链阳菌素类）类抗菌药物钝化酶β-内酰胺酶根据各自的氨基酸序列可分为A、B、C、D共4种分子类别，按照各自的底物、抑制剂及分子结构分为4组，第1组是不被β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸抑制的头孢菌素酶，分子量大于30kD，分子类别属C类。大部分由染色体介导，但近年来发现也可由质粒介导。第2组为可被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶，为数量最多的一组，一半以上由质粒介导。根据对青霉

2、素类、头孢菌素类、肟类β-内酰胺、氯唑西林、羧苄西林和碳青霉烯类抗菌药物的水解活性分为2a、2b、2be、2c、2d、2e共6个亚组；最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM型酶和染色体介导的A类碳青霉烯酶分属于2br和2f亚组。除2d的分子类别为D类外，其余各亚组分子类别均为A类。第3组酶的作用需要金属离子如Zn2+的参与，故称为金属β-内酰胺酶。分子类别属B类，不被克拉维酸抑制，但可被乙二胺四乙酸(EDTA)抑制。第4组包括少量青霉素酶，不被克拉维酸抑制，主要由染色体介导。本组分子类别未知。氨基糖苷类抗菌药物钝化酶可修饰抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团，使其与作用靶位

3、核糖体的亲和力大为降低。这些钝化酶包括氨基糖苷酰基转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶或氨基糖苷核苷转移酶和氨基糖苷磷酸转移酶等。MSL类钝化酶,MSL类抗菌药物因其结构的差异，细菌产生的钝化酶也有差异。对红霉素具有高度耐受性的肠杆菌属、大肠埃希氏菌中存在红霉素钝化酶，红霉素钝化酶可酯解红霉素和竹桃霉素的大环内酯结构。氯霉素钝化酶是酰基转移酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)。该酶存在于葡萄球菌、D组链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属和奈瑟氏菌中，其编码基因可以定位在染色体上，也可以定位在质粒上。（二）细菌药物作用靶位改变β-内酰胺类是临床最常用的抗菌

4、药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）。PBPs是一组位于细菌内膜、具有催化作用的酶，参与细菌细胞壁的合成、形态维持和细菌糖肽结构调整等功能。万古霉素是一种高分子量的糖肽类抗菌药物，它和革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端（D-ala-D-ala）结合，抑制细菌细胞壁蛋白合成。绝大多数临床的革兰氏阳性菌，均对万古霉素敏感。万古霉素也是治疗MRSA临床感染的最为有效的抗菌药物。但因为临床上万古霉素的大量使用及其在使用中的不合理现象，导致了耐万古霉素肠球菌（vancomycinresistante

5、nterococus,VRE）的出现。VRE可通过DNA获得质粒或转座子以及突变株的发生，而产生耐药性。大环内酯类、林可霉素、链阳菌素、四环素类、氨基糖苷类药物作用靶位改变.此类药物主要通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质合成，而发挥抗菌作用。细菌核糖体由大亚基（50s）、小亚基(30s)构成，亚基中mRNA及蛋白质的改变，可引起与抗菌药物亲和力的变化，而产生对上述几类药物的耐药性。利福霉素类通过与RNA聚合酶结合，抑制细菌转录过程，而到达抗菌效果。耐利福霉素细菌，如大肠埃希菌、结核分支杆菌，编码RNA聚合酶β亚基的基因（rpoB）可产生突变，导致其不易与利福霉素类药物相结合，

6、而产生耐药。喹诺酮可抑制DNA拓扑异构酶活性，阻止DNA复制、修复，染色体分离、转录及其他功能，从而发挥杀菌作用。DNA拓扑异构酶Ⅱ又常称为DNA旋转酶，其基因突变可引起耐药.磺胺类药物可通过抑制二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶，使细菌发生叶酸代谢障碍，而发挥抑菌作用。耐磺胺类药物的细菌的二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加。（三）细菌细胞膜渗透性改变细菌细胞膜与细胞的细胞膜相似，是一种具有高度选择性的渗透性屏障。细胞外膜上的某些特殊蛋白，即膜孔蛋白（porin）是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性扩散通道。抗菌药物也可通过这些膜孔蛋白进入菌

7、体内部，发挥效用。而某些细菌由于膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些抗菌药物不能进入菌体内部，产生所谓“内在性耐药”或称“固有性耐药”(intrinsicallyresistant)，即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰氏阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1／100。（四）细菌主动药物外排机制细菌主动药物转运系统根据其超分子结构、机理和顺序的同源性等可以将其分为四类：第一