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1、胃肠肿瘤靶向治疗祝学光靶向治疗现状抗癌治疗希望多数处于I/II期临床试验阶段少数III期或临床应用靶向治疗胃肠肿瘤的各种制剂靶点属性特异性靶点具体制剂及作用机制信号转导EGFRRAS/RAF抗EGFR和EGF样物的抗体，EGFR酪氨酸激抑制物（TKI）法尼基转移酶抑制剂，反义寡核苷酸新生血管生成VEGF抗VEGF抗体VEGFRTKI侵犯、转移、播散MMP黏附分子小分子抑制物合成糖胺类似物抑制肿瘤P53MDM2拮抗剂细胞凋亡COX2COX2抑制剂一.EGFR通路抑制剂EGFR家族4种RTK蛋白ErbB
2、-1(EGFR),ErbB-2(HER-2),HER-3和HER-4结构特点:细胞外、跨膜、细胞内功能区EGF通路:配体－受体细胞外区－构型改变－跨膜区－激活胞内区TK－底物磷酸化－启动细胞生长、分化信号通路－肿瘤发生、增长、转移受体示意图胃肠肿瘤高表达EGFRCRC25％－70％胃癌33％胰癌30％－50％表达与肿瘤侵犯、转移及预后不良相关两类EGFR阻断剂（一）避免配体与受体细胞外区结合（二）抑制细胞内区TK蛋白磷酸化（一）针对受体细胞外区的单克隆抗体制剂1.Cetuximab(IMC-C225
3、,Eritux)人－小鼠嵌合的IgG1mabCRC:单用6/57(11%)PR,13/57(23%)SDEritux＋irinotecan(n=117)17%PR,31%SD2.Trustugumab(曲妥珠单抗，Herceptin 赫赛汀）重组DNA衍生人源化IgG1mab选择性作用于HER-2细胞外区，治疗转移性乳癌CRC中表达率不确3.Edrecolomal（Panotex， EDR）抗EGF样肽（Trop-1,Trop-2）mabTrop-1Trop-2CRC(+++)(++)胃癌(+++)
4、作用尚待III期多中心试验结果确定二.针对受体细胞内区的小分子抑制物Gefitinil(ZD1839,Iressa)口服，喹唑啉(quinazoline)生物碱、细胞内TK抑制物，对多种肿瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有抑制作用降低其他类GF（VEGF，bFGF和TGF-α）EGF（＋）实体瘤中，2/3肿瘤退化CRC临床前试验：逆转瘤细胞耐药性、放射增敏CDR＋5FU/FA合用于转移性CRC2.Erolotinil（OSI－774， Tasceva）主要用于乳、NSCLC、卵、头颈、子宫内
5、膜癌、胰腺肿瘤3.Imatinil(伊马替尼)（STI571, Gleevec,Glivec格列卫）口服，特异选择性TK跨膜受体（C-KIT,BCR-ABI,PDGFR）拮抗剂对CML和GIST有效C-KIT（CD-117）过表达400mgBid×8W或400mgqd付作用:血液学、恶心、眶周、踝水肿二.以RAS/RAF信号通路为靶点的制剂RAS蛋白位于信号通路的中心地带上游RTKRASPKs级联效应（人类肿瘤占30％）RAS蛋白前体法尼基化（farnesylation）（分子开关）、活化下游效应（
6、RAC,Rho,RAF-1）RAS基因突变、过表达见于：90％胰腺癌，50％CRC以RAS信号通路为靶点的药物药物作用机制反义寡核苷酸ISIS2503抑制RAS蛋白表达Farnesyltransferaseinhibitor(FTI)RI15777(zarnestra)SCH66336(Ionafarnib)BMS214662抑制RAS蛋白加工小分子抑制剂ISIS5132CI1040抑制RAS下游效应器RAFMEKFTI能加强/协同细胞毒性制剂(gemcitabine,taxanes,cisplat
7、in)1.SCH66336+gemcitabine治疗进展期胰腺癌疗效好（高百分比SD）2.RI15777用于体外癌细胞系抑制试验中（LOVO和CAPAN－2）300mgBid×28d休1－2W毒性:骨髓抑制3.二者合用未见优势,有待进一步观察三.以VEGF为靶点的抗血管生成剂新生血管形成——肿瘤生长、侵犯、转移阻断新生血管生长:瘤体缩小血管生成程度受兴奋和抑制两方面平衡的控制瘤细胞分泌多种分子——瘤周围组织——特异受体内皮细胞受体结合瀑布样分子事件累积新生血管生成VEGFR－1（Flt－1）VEG
8、FR－2（KDR）VEGF与CRC是CRC生长的必须条件、判断化疗反应预后的重要因素CRC复发者（121例）VEGF(+)50%,(-)11.7%手术切除(79例)淋巴结(+)者经辅助性放化疗后，无瘤生存者89％VEGF(-)局部复发或远处转移者VEGF(+)占83％和81％以VEGF为靶点的药物靶向细胞外区靶向细胞内区其他作用机制单克隆抗体VEGFRTKIThalidomide抗VEGFbevacizumab(Avastin)SU6668抗VEGFRIMC-IC11
