肿瘤靶向治疗教学提纲.ppt

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1、肿瘤靶向治疗分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”;其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子

2、。肿瘤研究的深入肿瘤细胞信号传导途径肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的相互作用肿瘤微环境改变的影响影响癌细胞的生存的因素癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。理想的靶向肿瘤的候选药能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部；无免疫障碍；分子靶向治疗的靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类作用机理：药物作用于

3、细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2、小分子化合物类作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva抗EG

4、FR的单抗：Erbitux抗HER-2的单抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin抗CD20的单抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541mTOR激酶抑制剂：CCI-779泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib其他分子靶向药物的特点具有非细胞毒性和靶向性；具有调节作用和细胞稳定性作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。分子靶向药物的临床应

5、用小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR的单抗抗HER-2的单抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗CD20的单抗泛素-蛋白酶体抑制剂小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。临床疗效：Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率12-18%维持有效时间3.2个月中位生存时间6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期6.7个月副作用：Iressa—皮疹、腹泻、

6、间质性肺病表皮生长因子受体（EGFR）ErbB家族成员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。抗EGFR的单抗（Erbitux）作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从

7、而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。临床疗效：适用转移性大肠癌。与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗HER-2的单抗（Herceptin）作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调